Presenten un fàrmac activat per la llum per lluitar contra la psoriasi

La psoriasi és una malaltia crònica de la pell que es manifesta sobretot amb símptomes cutanis (sequedat, picor, pell escamosa, taques i plaques anormals). Afecta prop del 2 % de la població i està mediada per una resposta alterada del sistema immune que dispara la proliferació de les cèl·lules de la pell. Segons la seva gravetat, hi ha diferents opcions terapèutiques (medicaments d’ús tòpic, fototeràpia, fàrmacs sistèmics, etc.) però alguns tractaments convencionals poden generar efectes perjudicials en els pacients.

Ara, una recerca de la Universitat de Barcelona (UB) y la UAB confirma l’eficàcia terapèutica d’un nou compost contra la psoriasi que podria evitar els riscos associats a teràpies conegudes fins ara. El treball revela com una molècula activada per la llum blava, el compost MRS7787, és capaç de modular l’activitat del sistema immune i tractar la psoriasi en un model animal.

Aquest és un progrés rellevant de la recerca en fotofarmacologia, una disciplina d’alta precisió centrada en l’acció de compostos (fotofàrmacs) que poden activar-se o desactivar-se farmacològicament de manera precisa mitjançant la irradiació de llum.

Un fotofàrmac per tractar la psoriasi i evitar efectes adversos

Els investigadors han caracteritzat el nou compost MRS7787, una molècula activable amb la llum que s’uneix al receptor A3 d’adenosina, implicat en diverses vies de senyalització intracel·lular, i genera un efecte antiinflamatori.

El compost MRS7787 té dues configuracions o isòmers (molècules amb la mateixa fórmula química i diferent estructura i funció) que commuten entre si de manera ràpida i reversible mitjançant la llum.

«L’MRS7787 és una molècula fotocommutable. Un dels isòmers, el Z-MRS7787, és inactiu, mentre que l’isòmer E-MRS7787 activa el receptor d’adenosina. Si l’irradiem amb llum blava, la molècula canvia de la configuració Z a la configuració E, és a dir, a la forma activa. Ara bé, la llum verda transforma la configuració E en Z i inactiva el compost. Aquest efecte commutador s’aconsegueix mitjançant la unió covalent d’un fotocrom anomenat diazocina al receptor A3 de l’adenosina», apunta Francisco Ciruela, líder del treball i professor del Departament de Patologia i Terapèutica Experimental de la UB.

Per a Jordi Hernando, professor del Departament de Química de la UAB que ha liderat l’estudi de les propietats fotoquímiques del compost MRS7787, «el que té d’especial el fotocrom de diazocina és que permet que a les fosques el fotofàrmac MRS7787 es trobi en la seva configuració inactiva Z, de manera que es pugui injectar sense generar cap resposta fotofarmacològica i que, a continuació, pugui ser activat selectivament mitjançant fotoisomerització amb llum blava».

L’isòmer E-MRS7787 és capaç d’activar selectivament el receptor A3 d’adenosina sense afectar la senyalització dels altres receptors d’adenosina. «Aquesta activació té un efecte antiinflamatori i redueix la producció de citocines proinflamatòries per part de les cèl·lules del sistema immune. Per tant, activar aquest receptor és una estratègia eficaç per tractar processos inflamatoris en general, i, en particular, en l’abordament de la psoriasi», indica l’expert Marc López-Cano (UB-UBneuro-IDIBELL), primer signant del treball.

En el marc de l’estudi es va administrar el compost MRS7787 al model animal i durant 8 minuts es va irradiar amb un dispositiu LED una part del cos (en concret, les orelles) on s’havia induït un procés inflamatori. Una orella es va irradiar amb llum blava de 1,18 mW/cm2 d’intensitat i l’altra orella, amb llum verda de 7,64 mW/cm2 d’intensitat. Els resultats indiquen que l’isòmer Z-MRS7787 (resultat d’irradiar la molècula amb llum verda) no va presentar cap activitat antipsoriàsica, a diferència de l’E-MRS7787, i això demostra que la capacitat terapèutica depèn de la fotocommutació de la molècula.

Combinar teràpies en benefici dels pacients

Corticoides, agents queratolítics, inhibidors de la calcineurina i anàlegs de la vitamina D són alguns dels medicaments tòpics més habituals per tractar la psoriasi lleu. Els casos més greus, quan hi ha afectacions generalitzades de la pell, s'aborden amb agents biològics o fàrmacs químics amb administració oral.

«Sovint, aquests dos darrers tractaments es poden combinar amb fototeràpia localitzada o de cos sencer, que consisteix a exposar la pell a radiació ultraviolada (UV) de longitud d’ona de banda ampla o estreta. Aquesta fototeràpia generalitzada es pot complementar amb la teràpia coneguda com PUVA, que combina un tractament oral amb el fàrmac psoralèn amb la irradiació UVA. Ara bé, a llarg termini això té el risc de poder causar càncer de pell», precisa l’expert Marc López-Cano.

El fotofàrmac MRS7787 obre noves vies per millorar l’eficàcia terapèutica en el tractament multimodal de la psoriasi (en especial, de la psoriasi resistent a tractament) i per reduir els efectes adversos associats als tractaments convencionals.

«Si combinem el compost MRS7787 amb la teràpia PUVA, podríem augmentar l'eficàcia del tractament i reduir els efectes adversos (càncer de pell, etc.). L’ús de la fototeràpia multimodal podria simplificar el règim de tractament, ja que s’ajustaria la dosificació d’irradiació de llum un cop al dia, l'eficàcia antipsoriàsica es mantindria i el pacient milloraria el seu compromís amb el tractament», indiquen els experts.

El MRS7787 és una molècula derivada del piclidenoson, un compost no fotosensible que també s’uneix de manera selectiva al receptor A3 d’adenosina que està en fase 3 d’assaig clínic per tractar l’artritis reumatoide i la psoriasi. Ara l’equip també vol validar aquesta nova diana farmacològica en altres condicions inflamatòries (com l’artritis o el dolor associat a processos inflamatoris) per ampliar-ne les capacitats farmacològiques i potenciar el seu possible interès en altres àmbits clínics.

Article de referència:

López-Cano, Marc; Scortichini, Mirko et al. Photoswitchable Diazocine Derivative for Adenosine A3 Receptor Activation in Psoriasis. Journal of the American Chemical Society, desembre de 2024. DOI: 10.1021/jacs.4c13558.