Presentan un fármaco activado por la luz para luchar contra la psoriasis

La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel que se manifiesta sobre todo con síntomas cutáneos (sequedad, picor, piel escamosa, manchas y placas anormales). Afecta alrededor del 2 % de la población y está mediada por una respuesta alterada del sistema inmune que dispara la proliferación de las células de la piel. Según su gravedad, existen diferentes opciones terapéuticas (medicamentos de uso tópico, fototerapia, fármacos sistémicos, etc.) pero algunos tratamientos convencionales pueden generar efectos perjudiciales en los pacientes.

Ahora, una investigación de la Universidad de Barcelona (UB) y la UAB confirma la eficacia terapéutica de un nuevo compuesto contra la psoriasis que podría evitar los riesgos asociados a terapias conocidas hasta ahora. El trabajo revela como una molécula activada por la luz azul, el compuesto MRS7787, es capaz de modular la actividad del sistema inmune y tratar la psoriasis en un modelo animal.

Este es un progreso relevante de la investigación en fotofarmacología, una disciplina de alta precisión centrada en la acción de compuestos (fotofármacos) que pueden activarse o desactivarse farmacológicamente de forma precisa mediante la irradiación de luz.

Un fotofármaco para tratar la psoriasis y evitar efectos adversos

Los investigadores han caracterizado el nuevo compuesto MRS7787, una molécula activable con la luz que se une al receptor A3 de adenosina, implicado en diversas vías de señalización intracelular, y genera un efecto antiinflamatorio.

El compuesto MRS7787 tiene dos configuraciones o isómeros (moléculas con la misma fórmula química y diferente estructura y función) que conmutan entre sí de forma rápida y reversible mediante la luz.

«El MRS7787 es una molécula fotoconmutable. Uno de los isómeros, el Z-MRS7787, es inactivo mientras que el isómero E-MRS7787 activa el receptor de adenosina. Si la irradiamos con luz azul, la molécula cambia de la configuración Z a la E, es decir, a la forma activa. Ahora bien, la luz verde transforma la configuración E en Z e inactiva el compuesto. Este efecto conmutador se logra mediante la unión covalente de un fotocromo llamado diazocina al receptor A3 de la adenosina», apunta Francisco Ciruela, líder del trabajo y profesor del Departamento de Patología y Terapéutica Experimental de la UB.

Para Jordi Hernando, profesor del Departamento de Química de la UAB que ha liderado el estudio de las propiedades fotoquímicas del compuesto MRS7787, «lo especial del fotocromo de diazocina es que permite que, a oscuras, el fotofármaco MRS7787 se encuentre en su configuración inactiva Z, de forma que se pueda inyectar sin generar ninguna respuesta fotofarmacológica y que, a continuación, pueda ser activado selectivamente mediante fotoisomerización con luz azul».

El isómero E-MRS7787 es capaz de activar selectivamente el receptor A3 de adenosina sin afectar a la señalización de los otros receptores de adenosina. «Esta activación tiene un efecto antiinflamatorio y reduce la producción de citoquinas proinflamatorias por parte de las células del sistema inmune. Por lo tanto, activar este receptor es una estrategia eficaz para tratar procesos inflamatorios en general, y, en particular, en el abordaje de la psoriasis», indica el experto Marc López-Cano (UB-UBneuro-IDIBELL), primer firmante del trabajo .

En el marco del estudio, se administró el compuesto MRS7787 en el modelo animal y durante 8 minutos se irradió con un dispositivo LED una parte del cuerpo (en concreto, las orejas) donde se había inducido un proceso inflamatorio. Una oreja se irradió con luz azul de 1,18 mW/cm2 de intensidad y la otra oreja, con luz verde de 7,64 mW/cm2 de intensidad. Los resultados indican que el isómero Z-MRS7787 (resultado de irradiar la molécula con luz verde) no presentó ninguna actividad antipsoriásica, a diferencia del E-MRS7787, lo que demuestra que la capacidad terapéutica depende de la fotoconmutación de la molécula.

Combinar terapias en beneficio de los pacientes

Corticoides, agentes queratolíticos, inhibidores de la calcineurina y análogos de la vitamina D son algunos de los medicamentos tópicos más habituales para tratar la psoriasis leve. Los casos más graves, cuando hay afectaciones generalizadas de la piel, se abordan con agentes biológicos o fármacos químicos con administración oral.

«A menudo, estos dos últimos tratamientos pueden combinarse con fototerapia localizada o de cuerpo entero, que consiste en exponer la piel a radiación ultravioleta (UV) de longitud de onda de banda ancha o estrecha. Esta fototerapia generalizada puede complementarse con la terapia conocida como PUVA, que combina un tratamiento oral con el fármaco psoraleno con la irradiación UVA. Ahora bien, a largo plazo esto tiene el riesgo de poder causar cáncer de piel», precisa el experto Marc López-Cano.

El fotofármaco MRS7787 abre nuevas vías para mejorar la eficacia terapéutica en el tratamiento multimodal de la psoriasis (en especial, de la psoriasis resistente a tratamiento) y para reducir los efectos adversos asociados a los tratamientos convencionales.

«Si combinamos el compuesto MRS7787 con la terapia PUVA, podríamos aumentar la eficacia del tratamiento y reducir los efectos adversos (cáncer de piel, etc.). El uso de la fototerapia multimodal podría simplificar el régimen de tratamiento, puesto que se ajustaría la dosificación de irradiación de luz una vez al día, la eficacia antipsoriásica se mantendría y el paciente mejoraría su compromiso con el tratamiento», indican los expertos.

El MRS7787 es una molécula derivada del piclidenoson, un compuesto no fotosensible que también se une de forma selectiva al receptor A3 de adenosina que está en fase 3 de ensayo clínico para tratar la artritis reumatoide y la psoriasis. Ahora el equipo también quiere validar esta nueva diana farmacológica en otras condiciones inflamatorias (como la artritis o el dolor asociado a procesos inflamatorios) para ampliar sus capacidades farmacológicas y potenciar su posible interés en otros ámbitos clínicos.

Artículo de referencia:

López-Cano, Marco; Scortichini, Mirko et al. Photoswitchable Diazocine Derivative for Adenosine A3 Receptor Activation in Psoriasis. Journal of the American Chemical Society, diciembre de 2024. DOI: 10.1021/jacs.4c13558.