Identifiquen la funció d’una proteïna implicada en la reparació del dany genètic en l’espermatogènesi
Investigadors de l’IBB-UAB han determinat el paper clau de l’ATR, una proteïna encarregada de respondre al dany en l’ADN, en el procés de formació de les cèl·lules precursores dels espermatozoides. El treball, liderat per Ignasi Roig, es publica a Nature Communications.
05/07/2018
Investigadors del Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia i de l’Institut de Biotecnologia i de Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) han desvelat el funcionament d’una proteïna involucrada en la resposta al dany en l’ADN -l’ATR-, en el procés de recombinació meiòtica que té lloc durant el desenvolupament dels espermatòcits -cèl·lules precursores dels espermatozoides-, i com la seva inhibició provoca anomalies que bloquegen l’espermatogènesi.
El treball, liderat per Ignasi Roig i realitzat amb ratolins, es publica a Nature Communications. Hi han col·laborat també investigadors del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO, Madrid), el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC, Nova York) i el Howard Hughes Medical Institut (HHMI, Nova York).
Els espermatozoides i els òvuls es formen mitjançant un procés de divisió cel·lular anomenat meiosi. Ambdós tipus de cèl·lules són gàmetes haploides, és a dir, amb una sola còpia de cada cromosoma. En aquest procés, a través de dues rondes de divisió successives el nombre de cromosomes es divideix a la meitat, garantint així la dotació cromosòmica de l’espècie després de la fecundació. Durant la primera divisió, es produeixen trencaments en l’ADN de forma deliberada, que es reparen mitjançant recombinació meiòtica. Això comporta que els cromosomes s’aparellin, conduint a un intercanvi de material genètic entre ells. Errors en aquests esdeveniments poden provocar problemes en la integritat del genoma, arribant a generar espermatozoides o òvuls defectuosos.
“Gràcies a l’ús de ratolins deficients en l’expressió d’ATR i de fàrmacs inhibidors d’aquesta proteïna hem pogut demostrar que és fonamental per completar la recombinació meiòtica en els espermatòcits, actuant en estadis molt primerencs”, explica Ignasi Roig.
El treball ha constatat que l’ATR és necessària per al correcte reclutament de dues proteïnes, RAD51 i DMC1, implicades en el procés de reparació genètica en les regions de cadena senzilla d’ADN resultants del processament dels trencaments originats a l’inici de la meiosi.
“Els espermatòcits deficients en ATR o tractats amb inhibidors presenten problemes en l’aparellament dels cromosomes, així com en la reparació dels trencaments d’ADN del genoma i en la correcta formació dels intercanvis de material genètic entre els cromosomes homòlegs, que són indispensables per a la correcta formació dels espermatozoides. Aquesta acumulació d’anomalies provoca que la progressió cel·lular es detingui i s’indueixi una mort cel·lular programada, generant un bloqueig de l’espermatogènesi”, conclou Roig.
“La identificació de la funció de l’ATR en la recombinació meiòtica suposa un gran avenç en el camp de la recerca en la meiosi de mamífers, ja que finalment es pot constatar la seva implicació en la reparació del dany en l’ADN en els espermatòcits emprant eines genètiques i farmacològiques”, assenyala Sarai Pacheco, primera autora de l’article.
Des de finals dels anys 90 es coneix que l’ATR es troba als espermatòcits, localitzada junt amb altres proteïnes que participen en la recombinació meiòtica. Això feia pensar que estava implicada en aquest procés. Tot i això, el fet que sigui necessària per al desenvolupament embrionari dels mamífers n’ha dificultat l’estudi fins ara.
El treball alerta finalment d’un possible efecte secundari advers de l’ús els fàrmacs inhibidors de l’ATR en humans, que estan sent estudiats actualment com a possibles anticancerígens. Els investigadors suggereixen que podria comportar el bloqueig de l’espermatogènesi, i per tant, almenys de manera transitòria, una reducció de la fertilitat masculina.
Referència: Pacheco S., Maldonado-Linares A., Marcet-Ortega M., Rojas C., Martínez-Marchal A., Fuentes-Lazaro J., Lange J., Jasin M., Keeney S., Fernández-Capetillo, O., Garcia-Caldés Montserrat, Roig I. ATR is required to complete meiotic recombination in mice. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-018-04851-z. https://www.nature.com/articles/s41467-018-04850-0