Identifican la función de una proteína implicada en la reparación del daño genético en la espermatogénesis
Investigadores del IBB-UAB han determinado el papel clave de la ATR, una proteína encargada de responder al daño en el ADN, en el proceso de formación de las células precursoras de los espermatozoides. El trabajo, liderado por Ignasi Roig, se publica en Nature Communications.
05/07/2018
Investigadores del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología y del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) han desvelado el funcionamiento de una proteína involucrada en la respuesta al daño en el ADN, ATR, en el proceso de recombinación meiótica que tiene lugar durante el desarrollo de los espermatocitos -células precursoras de los espermatozoides-, y cómo su inhibición provoca anomalías que bloquean la espermatogénesis.
El trabajo, liderado por Ignasi Roig y realizado en ratones, se publica en Nature Communications. Han colaborado también investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO, Madrid), el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC, Nueva York) y el Howard Hughes Medical Institut (HHMI, Nueva York).
Los espermatozoides y los óvulos se forman mediante un proceso de división celular denominado meiosis. Ambos tipos de células son gametos haploides, es decir, con una sola copia de cada cromosoma. En este proceso, a través de dos rondas de división sucesivas, el número de cromosomas se divide a la mitad, garantizando así la dotación cromosómica de la especie después de la fecundación. Durante la primera división, se producen roturas en el ADN de forma deliberada, que se reparan mediante recombinación meiótica. Esto comporta que los cromosomas se apareen, conduciendo a un intercambio de material genético entre ellos. Errores en estos eventos pueden provocar problemas en la integridad del genoma, llegando a generar espermatozoides u óvulos defectuosos.
“Gracias al uso de ratones deficientes en la expresión de ATR y de fármacos inhibidores de esta proteína hemos podido demostrar que es fundamental para completar la recombinación meiótica en los espermatocitos, actuando en estadios muy tempranos”, explica Ignasi Roig.
El trabajo ha constatado que la ATR es necesaria para el correcto reclutamiento de dos proteínas, RAD51 y DMC1, implicadas en el proceso de reparación genética en las regiones de cadena sencilla de ADN resultantes del procesamiento de las roturas originadas al inicio de la meiosis.
“Los espermatocitos deficientes en ATR o tratados con inhibidores presentan problemas en el apareamiento de los cromosomas, así como en la reparación de las roturas de ADN del genoma y en la correcta formación de los intercambios de material genético entre los cromosomas homólogos, que son indispensables para la correcta formación de los espermatozoides. Esta acumulación de anomalías provoca que la progresión celular se detenga y se induzca una muerte celular programada, generando un bloqueo de la espermatogénesis”, concluye Roig.
“La identificación de la función de la proteína ATR en la recombinación meiótica supone un gran avance en el campo de la investigación en la meiosis de mamíferos, puesto que finalmente se puede constatar su implicación en la reparación del daño en el ADN en los espermatocitos usando herramientas genéticas y farmacológicas”, señala Sarai Pacheco, primera autora del artículo.
Desde finales de los años 90 se conoce que ATR se encuentra en los espermatocitos, localizada junto con otras proteínas que participan en la recombinación meiótica. Esto hacía pensar que estaba implicada en este proceso. Aun así, el hecho que sea necesaria para el desarrollo embrionario de los mamíferos ha dificultado su estudio hasta ahora.
El trabajo alerta finalmente de un posible efecto secundario adverso del uso de los fármacos inhibidores de ATR en humanos, que están siendo estudiados actualmente como posibles anticancerígenos. Los investigadores sugieren que podría comportar el bloqueo de la espermatogénesis y, por lo tanto, al menos de manera transitoria, una reducción de la fertilidad masculina.
Referencia: Pacheco S., Maldonado-Linares A., Marcet-Ortega M., Rojas C., Martínez-Marchal A., Fuentes-Lazaro J., Lange J., Jasin M., Keeney S., Fernández-Capetillo, O., Garcia-Caldés Montserrat, Roig I. ATR is required to complete meiotic recombination in mice. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-018-04851-z. https://www.nature.com/articles/s41467-018-04850-0