Descubren alteraciones bioquímicas en los pacientes con la enfermedad de Lesch-Nyhan

Los investigadores también han descubierto por qué no se habían detectado hasta ahora: los altos niveles del ácido fólico (vitamina B9) usado en los cultivos celulares revierten estas alteraciones. Es, según los investigadores, un descubrimiento clave para avanzar en el estudio de la enfermedad y su tratamiento, que podría tener implicaciones en la investigación de otras patologías, sobre todo en aquellas en las que el metabolismo de los nucleótidos está afectado.

La enfermedad de Lesch-Nyhan es una patología genética rara, que afecta a 1 de cada 380.000 recien nacidos. Los pacientes sufren una sobreproducción de ácido úrico, anemia, severos problemas neurológicos y un comportamiento compulsivo de autolesiones. Está causada por la deficiencia del enzima HGprt, que participa en el metabolismo de los nucleótidos de purina, unas moléculas que regulan muchos procesos biológicos y que forman parte de la estructura básica del ADN y el ARN. Estos nucleótidos pueden sintetizarse por dos vías metabólicas distintas: la síntesis de novo a partir de precursores sencillos, como aminoacidos y derivados del ácido fólico; y la reutilización, un sistema de reciclaje en el que participa HGprt, que permite ahorrar energía. Una deficiencia de esta enzima provoca la aceleración de la vía de síntesis de novo para intentar compensar el sistema.

Como no es factible medir la concentración de nucleótidos en el cerebro de los pacientes vivos, los científicos suelen utilizar cultivos celulares. Sorprendentemente, los estudios realizados hasta la fecha no revelaban ninguna anormalidad en el contenido de nucleótidos en las células cultivadas obtenidas de los pacientes Lesch-Nyhan. El trabajo publicado en PNAS, liderado por el investigador José Manuel López, del INC-UAB, en colaboración con H.A. Jinnah de Emory University, en Atlanta, y Rosa Torres, del Hospital Universitario La Paz, en Madrid, demuestra que estas alteraciones no se podían detectar porque, en la mayoría de los laboratorios, las células se mantienen en medios de cultivo que tienen niveles de ácido fólico extremadamente altos, no fisiológicos. 

“La gran mayoría de medios de cultivo tienen 100 veces más ácido fólico que los niveles que encontramos en la sangre. Esto va bien para que las células se dividan y crezcan rápidamente en una placa de cultivo, pero no reproduce lo que ocurre en el organismo”, explica José Manuel López. 

En este estudio, en cambio, los investigadores han utilizado un medio de cultivo con niveles fisiológicos de ácido fólico y han observado que los fibroblastos de los pacientes presentan dos alteraciones importantes: la acumulación de ZMP, un nucleótido intermediario en la vía de síntesis de novo, que es potencialmente tóxico, y la reducción de ATP, el nucleótido de purina más abundante en las células, que es fundamental para la obtención de energía. Además, los investigadores han visto que derivados del ZMP se encuentran incrementados en la orina y en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, por lo que las alteraciones detectadas en los fibroblastos también pueden darse en el cerebro y en otros tejidos. 

“Hemos encontrado unas condiciones de cultivo celular que nos permitirán estudiar los mecanismos implicados en el desarrollo de la enfermedad. Nuestro estudio también sugiere un posible tratamiento, ya que las alteraciones observadas en los cultivos se revierten con niveles elevados de ácido fólico”, indica José Manuel López.

El estudio puede tener consecuencias muy relevantes, aseguran los investigadores, ya que la manipulación de los niveles de ácido fólico proporciona una valiosa estrategia para estudiar más a fondo la patogénesis de esta enfermedad rara, hasta ahora sin tratamiento. El descubrimiento, además, podría tener implicaciones en la investigación de otras enfermedades en las que la elevada concentración de ácido fólico en los cultivos podría estar enmascarando las alteraciones celulares, como aquellas en las que el metabolismo de los nucleótidos está afectado.

Referencia: José M. López, Esther L. Outrim, Rong Fu, Diane J. Sutcliffe, Rosa J. Torres, and H.A. Jinnah, Physiological levels of folic acid reveal purine alterations in Lesch-Nyhan disease, Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. https://www.pnas.org/content/early/2020/05/18/2003475117