Descobreixen alteracions bioquímiques en els pacients amb la malaltia de Lesch-Nyhan

Els investigadors també han descobert per què no se n’havien detectat fins ara: els alts nivells d'àcid fòlic (vitamina B9) dels cultius cel·lulars les reverteixen aquestes alteracions. És, segons els investigadors, un descobriment clau per avançar en l'estudi de la malaltia i el seu tractament, que podria tenir implicacions en la investigació d’altres malalties, sobretot en aquelles en les que el metabolisme dels nucleòtids està afectat.

La malaltia de Lesch-Nyhan és una patologia genètica rara, que afecta 1 de cada 380.000 nadons. Els pacients pateixen una sobreproducció d'àcid úric, anèmia, severs problemes neurològics i un comportament compulsiu d'autolesions. Està causada per la deficiència de l'enzim HGprt, que participa en el metabolisme dels nucleòtids de purina, unes molècules que regulen molts processos biològics i que formen part de l'estructura bàsica de l'ADN i l'ARN. Aquests nucleòtids es poden sintetitzar per dues vies metabòliques diferents: la síntesi de novo a partir de precursors senzills, com aminoàcids i derivats de l'àcid fòlic; i la reutilització, un sistema de reciclatge en el qual participa HGprt, que permet estalviar energia. La deficiència d’aquest enzim provoca una acceleració de la via de síntesi de novo per intentar compensar el sistema.

Com que no és factible mesurar la concentració de nucleòtids en el cervell dels pacients vius, els científics solen utilitzar cultius cel·lulars. Sorprenentment, els estudis realitzats fins al moment no revelaven cap anormalitat en el contingut de nucleòtids en les cèl·lules cultivades obtingudes dels pacients Lesch-Nyhan. El treball publicat a PNAS, liderat per l'investigador José Manuel López, de l'INC-UAB, en col·laboració amb H.A. Jinnah d'Emory University, a Atlanta, i Rosa Torres, de l'Hospital Universitari La Paz, de Madrid, demostra que aquestes alteracions no es podien detectar perquè, en la majoria dels laboratoris, les cèl·lules es mantenen en medis de cultiu que tenen nivells d'àcid fòlic extremadament alts, no fisiològics.

"La gran majoria de medis de cultiu tenen 100 vegades més àcid fòlic que els nivells que trobem a la sang. Això va bé perquè les cèl·lules es divideixin i creixin ràpidament en una placa de cultiu, però no reprodueix el allò que passa en l'organisme", explica José Manuel López.

En aquest estudi, en canvi, els investigadors han utilitzat un medi de cultiu amb nivells fisiològics d'àcid fòlic i han observat que els fibroblasts dels pacients presenten dues alteracions importants: l'acumulació de ZMP, un nucleòtid intermediari en la via de síntesi de novo, que és potencialment tòxic, i la reducció d'ATP, el nucleòtid de purina més abundant en les cèl·lules, que és fonamental per a l'obtenció d'energia. A més, els investigadors han vist que derivats del ZMP es troben incrementats en l'orina i al líquid cefaloraquidi dels pacients, de manera que les alteracions detectades en els fibroblasts també poden donar-se en el cervell i en altres teixits.

"Hem trobat unes condicions de cultiu cel·lular que ens permetran estudiar els mecanismes implicats en el desenvolupament de la malaltia. El nostre estudi també suggereix un possible tractament, ja que les alteracions observades en els cultius es reverteixen amb nivells elevats d'àcid fòlic", indica José Manuel López.

L'estudi pot tenir conseqüències molt rellevants, asseguren els investigadors, ja que la manipulació dels nivells d'àcid fòlic proporciona una estratègia molt valuosa per estudiar més a fons la patogènesi d'aquesta malaltia rara, fins ara sense tractament. El descobriment, a més, podria tenir implicacions en la investigació d’altres malalties en les que què l’elevada concentració d’àcid fòlic als cultius podria estar emmascarant les alteracions cel·lulars, com aquelles en les que què el metabolisme dels nucleòtids està afectat.

Referència: José M. López, Esther L. Outrim, Rong Fu, Diane J. Sutcliffe, Rosa J. Torres, and H.A. Jinnah, Physiological levels of folic acid reveal purine alterations in Lesch-Nyhan disease, Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. https://www.pnas.org/content/early/2020/05/18/2003475117