Un nou mètode en 3D millora l’estudi de les proteïnes

El coneixement actual de les bases moleculars de l’agregació proteica, causant de nombroses patologies, ha generat un seguit d’algoritmes per identificar les regions de les proteïnes propenses a agregar. Entre ells, l’AGGRESCAN, desenvolupat fa vuit anys pels mateixos investigadors de l’IBB, que va ser un dels primers mètodes computacionals que s’hi van crear. Però la majoria d’aquests algoritmes analitza només les regions que estan en la seqüència lineal de les proteïnes. Això dificulta predir les propietats d’agregació de les proteïnes globulars, on aquestes seqüències estan sovint protegides dins de la seva estructura esfèrica nativa.

L’AGGRESCAN3D (A3D), que s’ha implementat com un servidor web lliurament accessible per al món acadèmic, supera aquestes limitacions amb una aproximació basada en l’estructura de les proteïnes des d’estats plegats. Segons l’article on els investigadors el presenten, publicat a Nucleic Acids Research, el nou algoritme té una precisió significativament més alta que els basats en seqüències lineals per predir les propietats d’agregació de les proteïnes globulars i aporta noves i importants prestacions, entre les quals destaca la possibilitat de modelar fàcilment mutacions patogèniques o redissenyar proteïnes d’interès terapèutic, com anticossos, amb funcionalitat  incrementada.

“Fins al moment A3D es l’algoritme més ràpid disponible per predir l’agregació de proteïnes que pot treballar en un mode dinàmic, és a dir, tenint en compte la flexibilitat de l’estructura de la proteïna. Això ens permet modelar agregacions atribuïbles a les fluctuacions naturals de l’estructura, així com les que estan causades per mutacions patogèniques desestabilitzadores i predir el seu impacte en la propensió a l’agregació” assenyala Salvador Ventura, investigador de l’IBB i del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular de la UAB, que ha coordinat la creació del nou mètode.

El nou algoritme es pot aplicar en qualsevol proteïna de la qual es coneix l’estructura o que pugui ser generada per modelització. Per validar el nou mètode, els investigadors han fet servir proteïnes amb propietat d’agregació caracteritzades ja experimentalment. En el mode estàtic, s’hi poden estudiar proteïnes individuals o complexos proteics de fins a 20.000 àtoms i proteïnes de fins a 400 aminoàcids en el mode dinàmic.

L’agregació proteica, una qüestió clau en biomedicina i biotecnologia

L’agregació proteica ha passat de ser un àrea ignorada de la química de proteïnes a esdevenir una qüestió clau en biomedicina i biotecnologia.

“El mal plegament de les proteïnes i l’agregació subseqüent és al darrera d’un nombre creixent de desordres humans, com l’Alzheimer, el Pàrkinson o la Diabetis Tipus II, i és una de les barreres més importants per dissenyar i fabricar proteïnes per a aplicacions terapèutiques. Aquestes teràpies, que impliquen l’ús d’ anticossos monoclonals, de factors de creixement o la substitució d’enzims, han demostrat ja tenir una alta precisió cap a les seves dianes moleculars, per la qual cosa aprofundir en el seu estudi resulta tan trascendent”, conclou Salvador Ventura.

Article: Rafael Zambrano, Michal Jamroz, Agata Szczasiuk, Jordi Pujols,Sebastian Kmiecik and Salvador Ventura. AGGRESCAN3D (A3D): server for prediction of aggregation properties of protein structures. Nucleic Acids Research, 2015 1. doi: 10.1093/nar/gkv359


Vídeo: “Modelat de l’anticòs monoclonal RITUXIMAB emprat en el tractament de limfomes i leucèmia. Les zones vermelles corresponen a les regions amb més propensió a agregar, que podrien ser redissenyades amb l’AGGRESCAN3D per millorar la funcionalitat d’aquest fàrmac.

Es pot veure el funcionament de l’AGGRESCAN3D en el següent enllaç:
http://biocomp.chem.uw.edu.pl/A3D/