Un mètode computacional augmenta l’eficiència del disseny de fàrmacs basats en proteïnes

L’agregació de proteïnes és un fenomen comú en nombroses i diverses patologies; des de Parkinson i Alzheimer fins a alguns càncers o la diabetis de tipus II. L’increment en el coneixement molecular darrera d’aquest fenomen ha permès el desenvolupament de diferents algoritmes capaços d’identificar i predir les regions més propenses a agregar. Entre els primers l’AGGRESCAN, desenvolupat pels mateixos investigadors de l’IBB, tenia en compte la propensió de la seqüència lineal, però no la conformació 3D que adquireixen les proteïnes globulars. Fa quatre anys, el mateix grup d’investigació va plasmar la idea de fer aquestes prediccions sobre les estructures de les proteïnes en el servidor AGGRESCAN 3D (A3D). Aquest tenia una precisió més alta que els basats en seqüències lineals per predir les propietats d’agregació de les proteïnes globulars. A més aportava noves prestacions, com la possibilitat de modelar fàcilment mutacions patogèniques, o el mode dinàmic, que permetia modelar la flexibilitat de petites proteïnes per veure regions potencialment amagades.

La nova actualització s’ha implementat com un servidor web lliurament accessible per al món acadèmic, a més d’una versió per a escriptori compatible amb Windows, MacOS i Linux. El nou algoritme supera les limitacions anteriors ampliant substancialment el cost computacional, per permetre el modelatge de la flexibilitat de molècules d’interès biomèdic. A més incorpora diferents eines com la generació automàtiques de mutacions per facilitar redissenys de proteïnes com anticossos que siguin estables alhora que més solubles, i una interfície d’usuari millorada per visualitzar les dades al propi web.

“Amb aquesta actualització, A3D esdevé un dels predictors d’agregació més complets. El fet que en un mateix lloc puguem fer prediccions d’agregació de la proteïna, modelar la seva flexibilitat, estudiar com se’n podria fer un redisseny intel·ligent i veure com li afectarien diferents factors suposa un pas endavant important respecte d’altres servidors semblants”, assenyala Salvador Ventura, investigador de l’IBB i del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular, creador de l’A3D. “Tot plegat ens permetrà, entre altres aspectes, millorar la producció de fàrmacs de base proteica, reduint costos de desenvolupament, producció, emmagatzematge i distribució”.

L’agregació proteica, una qüestió clau en biomedicina i biotecnologia

L’agregació proteica ha passat de ser un àrea ignorada de la química de proteïnes a esdevenir una qüestió clau en biomedicina i biotecnologia. “El mal plegament de les proteïnes i l’agregació subseqüent és al darrera d’un nombre creixent de desordres humans i és una de les barreres més importants per dissenyar i fabricar proteïnes per a aplicacions terapèutiques. Aquestes teràpies, que impliquen l’ús d’ anticossos monoclonals, de factors de creixement o la substitució d’enzims, han demostrat ja tenir una alta precisió cap a les seves dianes moleculars, per la qual cosa aprofundir en el seu estudi resulta molt transcendent”, conclou Salvador Ventura.

Referències: 
Aleksander Kuriata, Valentín Iglesias, Jordi Pujols, Mateusz Kurcinski, Sebastian Kmiecik and Salvador Ventura. Aggrescan3D (A3D) 2.0: prediction and engineering of protein solubility  Nucleic Acids Research, gkz321, doi.org/10.1093/nar/gkz321
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz321/5485072 

Aleksander Kuriata, Valentín Iglesias, Salvador Ventura and Sebastian Kmiecik. Aggrescan3D standalone package for structure-based prediction of protein aggregation properties. Bioinformatics. 2019 pii: btz143. doi: 10.1093/bioinformatics/btz143.
https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article-abstract/doi/10.1093/bioinformatics/btz143/5368526?redirectedFrom=fulltext

Es pot veure el funcionament de l’AGGRESCAN3D en el següent enllaç: http://biocomp.chem.uw.edu.pl/A3D2/