Estudien com canvia l'expressió gènica al cervell en la malaltia d'Alzheimer
Un grup internacional d’investigadors liderat per la UAB ha analitzat els gens que s'expressen en neurones i astròcits a partir de dades de 800 individus, comparant el que passa en pacients d’Alzheimer i en persones sense un diagnòstic de demència. L’estudi, publicat a Neurobiology of disease, evidencia la necessitat d’analitzar marcadors moleculars, com seqüències genètiques o proteïnes cerebrals, per obtenir assajos, diagnòstics i teràpies més precisos. Els resultats també mostren canvis en els astròcits per intentar adaptar-se a l’entorn tòxic derivat de la malaltia, empitjorant la seva progressió.
Malgrat la malaltia d’Alzheimer és una de les patologies més estudiades per la seva alta prevalença, encara es desconeixen els canvis moleculars que provoquen que els astròcits, un tipus de les cèl·lules del cervell, es transformin en els anomenats astròcits reactius, manifestant un canvi morfològic molt pronunciat en resposta a una situació d’estrès. Tampoc, per què les neurones dels cervells malalts tenen dificultats per comunicar-se entre elles o amb els mateixos astròcits.
Ara, en un article publicat a la revista Neurobiology of disease, un grup internacional d’investigadors experts en aquestes cèl·lules i en l’estudi de malalties neurodegeneratives ha analitzat les dades genètiques de mostres post-mortem de cervell de gairebé 800 individus, per determinar quines diferències hi ha entre l’expressió genètica en astròcits i neurones de cervells amb la malaltia i en les cèl·lules de cervells de persones sense un diagnòstic de demència -grup control-. Les mostres provenen del portal Alzheimer Disease Knowledge i han estat generades per tres clíniques americanes: el Mount Sinai Hospital, el Mayo Clinic i el Religious Order Study/Memory and Aging Project.
Els investigadors han estudiat el conjunt de molècules d’ARN, o transcriptoma cel-lular, que serveix per determinar, de tots els gens, quins s’hi estan expressant i en quina mesura. “Mitjançant l’estudi del transcriptoma podem veure si hi ha gens silenciats o sobre expressats, i podem entendre què està passant a dins de neurones i astròcits”, explica Elena Galea, investigadora de l’Institut de Neurociències (INc-UAB) i primera autora de l’article.
Els resultats han mostrat una elevada heterogeneïtat genètica entre persones amb el mateix diagnòstic clínic, i també que més de la meitat dels individus control tenen un perfil molecular d'Alzheimer, caracteritzat per la disminució de l’expressió de gens sinàptics com a conseqüència del dany i la mort de les neurones. “Això podria indicar que aquestes persones estaven en un estadi molt primerenc de la malaltia (encara sense símptomes) i reforçaria la idea que el diagnòstic clínic ha de complementar-se amb la cerca de marcadors moleculars, com proteïnes de sinapsis neuronals, per determinar la fase en què es troba el pacient”, explica Lydia Giménez-Llort, autora de l’article i investigadora del Departament de Psiquiatria i Medicina Legal de la UAB i de l’INc-UAB. “En aquest sentit, estem treballant conjuntament amb la Fundació Pasqual Maragall per detectar proteïnes dels astròcits a la sang de pacients amb Alzheimer preclínic”, afegeix la Dra. Galea.
L’estudi també mostra com a mesura que avança la malaltia els astròcits disminueixen l’expressió d’aquells gens que codifiquen per a proteïnes mitocondrials, fet que impedeix que els mitocondris d’aquestes cèl·lules (orgànuls bàsics per a l’energia cel·lular) puguin funcionar bé. Aquest efecte podria ser una adaptació dels astròcits per compensar la toxicitat de la proteïna amiloide, i estaria perjudicant la comunicació entre astròcits i neurones. “Considerem que aquesta adaptació que fan els astròcits contribueix a l’empitjorament de la malaltia i que, per tant, podria ser un punt clau per prevenir el seu progrés”, explica la Dra. Galea.
L’estudi és l’anàlisi transcriptómica més completa dels astròcits humans en la malaltia d’Alzheimer feta fins ara i és de gran rellevància per la quantitat de mostres analitzades. Els resultats evidencien la necessitat d’usar dades moleculars per estratificar els pacients en grups genèticament més homogenis a l’hora de fer els assajos clínics i per obtenir un diagnòstic i tractament més precisos de la malaltia. I obren la porta a desenvolupar teràpies dirigides a protegir la funció dels mitocondris astrocitaris.
Representació gràfica de les dades genòmiques analitzades. En horitzontal els gens agrupats en clústers i en vertical els pacients. Cada petit requadre és un dels gens estudiats: en vermell si la seva expressió ha augmentat i en blau si ha disminuït.
Article: Elena Galea, Laura D. Weinstock, Raquel Larramona-Arcas, Alyssa F. Pybus, Lydia Giménez-Llort, Carole Escartin, Levi B. Wood. Multi-transcriptomic analysis points to early organelle dysfunction in human astrocytes in Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease (2022). https://doi.org/10.1016/j.nbd.2022.105655
La UAB, amb els Objectius de Desenvolupament Sostenible
Salut i benestar