Descrit un potent fàrmac per avançar en la lluita contra l’Amiloïdosi Familiar

23/02/2016

Investigadors de l’Institut de Biotecnologia i Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB), en col·laboració amb la biofarmacèutica SOM Biotech, ubicada al Parc Científic de Barcelona (PCB) publiquen a Nature Communications els resultats d’un estudi de reposicionament de fàrmacs, en què han descrit un potent fàrmac, el SOM0226 (tolcapone), que pot millorar significativament el tractament farmacològic de l’Amiloïdosi familiar per Transtiretina (ATTR).

L’ATTR és una malaltia minoritària i degenerativa, que afecta principalment el sistema nerviós i al teixit muscular del cor (miocardi), i que generalment s’hereta de pares a fills. S’origina quan el fetge i altres zones de l’organisme produeixen mutacions de la proteïna transtiretina (TTR), que perden la seva estructura funcional. Això provoca la formació d’agregats tòxics de fibres amiloides que es dipositen, segons la mutació implicada, en diferents òrgans com el cervell, el ronyó, els nervis, l’ull o el miocardi, provocant la seva disfunció i diverses variants de la malaltia. Per evitar la seva progressió cal un trasplantament de fetge o de fetge i cor.

En l’estudi publicat, els investigadors han demostrat en assajos biofísics, in vitro en cultius cel·lulars, ex vivo en plasma de persones i en ratolins models de la malaltia, que el tolcapone és un potent inhibidor de l’inici del procés d’agregació de fibres amiloides per TTR,que actua estabilitzant l’estructura de la proteïna, el què redueix la progressió de la malaltia. És una propietat desconeguda fins ara d’aquest fàrmac, que ja s’utilitza per al tractament del Pàrkinson.El compost s’ha mostrat fins a quatre vegades més eficaç que l’únic medicament que hi ha actualment per tractar la variant polineuropàtica de la malaltia.

Els resultats han estat positius per a totes les variants de la malaltia estudiades: la polineuropatia i la cardiomiopatia amiloide familiar (que afecta els nervis perifèrics i al miocardi, respectivament) i l’amiloïdosi sistèmica senil, forma esporàdica que afecta un percentatge molt elevat d’homes majors de 60 anys (també afecta el miocardi). A més, s’ha demostrat que supera la barrera hematoencefàlica, el què suposaria el primer tractament per a les variants que afecten el sistema nerviós central.

Segons els investigadors, el fàrmac té el potencial per convertir-se en una molècula eficaç per prevenir les deposicions de la proteïna que causen la malaltia i alentir la seva progressió, i podria estar al mercat en un termini de cinc anys, degut a què ja s’ha provat en un assaig clínic amb persones afectades amb la variant neuropàtica. En aquest assaig, liderat pel Dr. Josep Gámez de l’Institut de Recerca de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron (VHIR) en col·laboració amb SOM Biotech -una prova de concepte per avaluar l'eficàcia i seguretat del compost- ha mostrat la seva capacitat per estabilitzar el 100% de la TTR present en plasma en tots els pacients tractats, amb una alta seguretat.

Imitant l’hormona tiroide
Tolcapone actua imitant el procés d’unió de l’hormona tiroide -T4 o tiroxina- amb la TTR, en ser transportada per la sang. Igual que l’hormona, el fàrmac s’uneix fortament a la proteïna, lligant les quatre subunitats proteiques que conformen la seva estructura. Està comprovat que aquesta unió estabilitza la proteïna tot evitant la dissociació de les subunitats i la subseqüent formació d’agregats.

L’ATTR és la forma més comuna d’Amiloïdosi Familiar a tot el món. A Espanya, tot i que la malaltia es pot donar en qualsevol localització geogràfica, hi ha una prevalença força concentrada a Palma de Mallorca i Valverde del Camino (Huelva).

En l’estudi també han intervingut investigadors de l’Scripps Research Institute de La Jolla (EUA), de l’Instituto de Biologia Molecular e Celular de Porto i de l’Institut Universitari d’Investigació de Biocomputació i Física de Sistemes Complexos (BIFI, IQFR-CSIC) de Zaragoza.

Un fàrmac reposicionat
La recerca ha estat liderada de manera conjunta per Salvador Ventura, professor del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la UAB i investigador de l’IBB, i SOM Biotech, biofarmacèutica especialitzada en el reposicionament de fàrmacs, descobridora i propietària de la patent d’ús de tolcapone per a l’ATTR.

El reposicionament de fàrmacs permet identificar la idoneïtat de molècules ja aprovades per a una determinada indicació terapèutica -com és el cas del tolcapone per al tractament del Pàrkinson- per a una malaltia diferent, accelerant així el desenvolupament i l’accés als pacients a nous tractaments.

Aquesta estratègia també afavoreix un menor cost dels tractaments, el què podria facilitar, en el cas del tolcapone, l’administració en països com Brasil o Portugal, importants focus de la variant polineuropàtica.

El medicament ha rebut la designació de medicament orfe per a l’ATTR per part de la Food and Drug Administration nord-americana. Un fet rellevant, ja que als Estats Units hi ha un grup important de població afectada per la variant cardiomiopàtica de la malaltia.

Article: Ricardo Sant Anna, Pablo Gallego, Lei Z. Robinson, Aida Pereira-Henriques, Nelson Ferreira, Francisca Pinheiro, Segastian Esperante, Irantzu Pallares, Oscar Huertas, Maria Rosário Almeida, Natàlia Reixachs, Raúl Insa, Adrián Velázquez-Campoy, David Reverter, Núria Reig and Salvador Ventura. Repositioning Tolcapone as a potent inhibitor of transthyretin amiloidogenesis and associated cellular toxicity. Nature Communications. DOI: 10.1038/NCOMMS10787