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La enfermedad de Menkes (MD) es una enfermedad hereditaria rara que conlleva a un trastorno multisistémico grave del metabolismo del cobre, caracterizado por una neurodegeneración progresiva y marcadas anomalías del tejido conectivo, así como un cabello anómalo, ensortijado y escaso. Se trata de una enfermedad ligada al cromosoma X (mutaciones en el gen ATP7A que codifica para una proteína transportadora de cobre) que afecta principalmente a hombres y aparece en el periodo neonatal, mientras que las mujeres suelen ser portadoras no afectadas.

En el periodo neonatal temprano, los pacientes pueden presentar ictericia prolongada, hipotermia, hipoglucemia y dificultades en la alimentación. El primer signo puede ser un cuero cabelludo inusualmente escaso y sin brillo, al mes o a los 2 meses de edad. Este característico pelo es hipopigmentado o despigmentado y parece lana de acero. Es apagado y quebradizo, especialmente en las áreas sujetas a fricción. Otros síntomas adicionales son retraso en el desarrollo, mala alimentación, vómitos y diarrea. Los pacientes desarrollan una disfunción motora gradual y convulsiones. En las primeras etapas de vida, el tono muscular suele reducirse, pero más tarde es remplazado por espasticidad y debilidad de las extremidades. El curso clínico suele ser grave.

Aunque esta enfermedad es conocida desde que Menkes la describió en 1962, hoy en día (casi 60 años después) su tratamiento es aún tan solo sintomático. Se ha visto que la temprana administración parenteral de cobre-histidina (Cu-His) puede modificar la progresión de la enfermedad y de algunos síntomas proveyendo un extra de cobre a los tejidos y a las enzimas cobre-dependientes. La administración oral de cobre no es efectiva ya que este es retenido en los intestinos. El pronóstico es malo y los pacientes suelen morir en la primera infancia. Sin embargo, una atención médica cuidadosa y la posibilidad de administrar Cu-His pueden alargar la vida de esos niños.

Hace muy poco, en 2020, se ha descrito una molécula pequeña, el elesclomol, que puede escoltar al cobre, en forma del complejo Cu(elesclomol), Cu-ES, a las mitocondrias y aumentar los niveles de citocromo c oxidasa-1 (proteína dependiente de cobre) en el cerebro de los ratones moteados (modelos de Menkes). A través de este mecanismo, se demostró que el Cu-ES podía prevenir los cambios neurodegenerativos perjudiciales y mejorar la supervivencia de los ratones tratados que tuvieron un crecimiento y supervivencia normales. Estos mostraron niveles de cobre sérico normales, niveles reducidos pero mejorados de cobre cerebral y peso normal del cerebro. Los ratones no tratados exhibieron hipopigmentación y muerte alrededor del día 14 posnatal. Los autores concluyeron que el Cu-ES es prometedor para el tratamiento de la enfermedad de Menkes y los trastornos asociados de la deficiencia hereditaria de cobre.

Aquí empieza nuestra aventura: en la lucha contra el avance de la enfermedad y sus efectos neurodegenerativos, el grupo de Bioinorgánica de la UAB-UB, en colaboración con el Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER) del Hospital Sant Joan de Déu (Dres. Natalia Serrano y Frances Palau), la "Menkes International Association" y un comité internacional (“The Copper(Less) Committee”) que agrupa expertos mundiales en el campo de MD honorariamente trabajando con este propósito, ha iniciado un proyecto para establecer los protocolos de administración de Cu-ES y de su seguimiento que nos permitan mejorar las condiciones de vida de los niños que padecen Menkes.

The Copper(Less) Committee

La administración de Cu-ES puede, evidentemente, tener efectos positivos en los pacientes de Menkes, pero también altamente negativos si se superan ciertos umbrales de concentración de cobre. El metabolismo del cobre en humanos es distinto al de los ratones así que, aunque se ha demostrado que el Cu-ES alivia a los ratones que padecen Menkes, no es fácil establecer una dosificación adecuada para un niño de pocos meses de edad. Por este motivo es altamente recomendable iniciar su tratamiento con dosis más bajas de las necesarias para el correcto funcionamiento del cuerpo de estos niños y seguir, día a día, los niveles de cobre en sus cuerpos con medidas fiables de los mismos. En base a estos niveles de cobre, la dosificación inicial se iría incrementando hasta llegar a aquellos niveles que mantuvieran la concentración de cobre correcta en el cuerpo de nuestros pequeños pacientes. Hasta el momento el cobre libre en sangre o la concentración de Cu-ceruloplasmina (trasportador de cobre en sangre) se han utilizado a tal efecto, pero resultan ser poco exactos y precisos para una empresa tan delicada como la que pretendemos emprender. Según la literatura, poder determinar con exactitud las concentraciones de metalotioneína en sangre y orina de los pacientes mientras estos son tratados con Cu-ES podría proporcionarnos unas pautas fiables para ir adaptando la dosificación de Cu-ES a cada niño.

Las Metalotioneínas (MTs) fueron descubiertas a mediados del siglo XX y abarcan una gran familia de metaloproteínas, hoy en día conocidas por encontrarse de forma ubicua en casi todos los organismos. Todas ellas comparten características comunes como su bajo peso molecular y su riqueza en residuos de cisteína (cerca del 30%) que les confiere su afinidad por los metales de transición. Sorprendentemente, tras 65 años de estudio, su función sigue siendo un tema de debate, aunque se han relacionado con la desintoxicación de metales pesados y la homeostasis del zinc y el cobre, entre otras funciones. De forma nativa, se encuentran uniendo Zn (II) o Cu (I), y los mamíferos tienen 4 isoformas de MT (MT1 a MT4) y muchas subisoformas, con diferentes localizaciones tisulares y propiedades de enlace metálico.

La financiación conseguida para llevar a cabo esta primera línea de actuación permitirá determinar si las metalotioneínas pueden utilizarse para monitorizar los niveles de cobre de los pacientes de Menkes tratados con Cu-ES con el fin de establecer la dosis adecuada del fármaco que permita dotar a estos pacientes del estado de salud deseado, pero también ha de permitir avanzar hacia los ensayos de eficiencia, bioseguridad y toxicidad del Cu-ES que se requieren para solicitar un ensayo clínico.

Antes de que finalice 2023, queremos haber llegado con éxito a una primera etapa indispensable para la consecución del nuevo tratamiento: determinar si las metalotioneínas se pueden utilizar como biomarcadores de los niveles de cobre en pacientes de Menkes.

El proyecto está liderado por la Dra. Capdevila, catedrática de Química Inorgánica del Departamento de Química de la UAB, y experta reconocida internacionalmente en el campo de la investigación de las MTs. El equipo cuenta con numerosos colaboradores, tanto de la UAB (Mª Isabel Pividori, catedrática de Química Analítica del Departamento de Química; Juan Hidalgo, catedrático del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología; Javier Carrasco, del servicio de Biología Molecular del Instituto de Neurociencias; y Òscar Palacios, Agregado de Química Inorgánica en el Departamento de Química) como de la UB (Ricard Albalat, profesor titular del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística).

Esta iniciativa, que se inició hace poco en la UAB con recursos muy escasos, se ha visto beneficiada con esta donación de MIa gracias al apoyo que la asociación ha recibido de la Fundación Belga de Menkes Voor William, un niño enfermo de Menkes que desafortunadamente nos dejó este verano. Su familia ha decidido impulsar la investigación científica para poder avanzar en la curación de esta enfermedad rara y ayudar así a otras familias como la suya. ¡¡¡¡Gracias, William!!!!