UABDivulga - Barcelona recerca i innovació

La malaltia de Menkes (MD) és una malaltia hereditària rara que condueix a un transtorn multisistèmic greu del metabolisme del coure, caracteritzat per una neurodegeneració progressiva i alteracions marcades del teixit conjuntiu, així com pèl anormal, encrespat i escàs. Es tracta d'una malaltia lligada al cromosoma X (mutacions del gen ATP7A que codifica una proteïna transportadora del coure) que afecta principalment als homes i apareix en el període neonatal, mentre que les dones solen ser portadores no afectades.

En el període neonatal primerenc, els pacients poden presentar icterícia prolongada, hipotèrmia, hipoglucèmia i dificultats d'alimentació. El primer signe pot ser un cuir cabellut inusualment escàs i apagat als 1 o 2 mesos d'edat. Aquest cabell característic és hipopigmentat o despigmentat i sembla llana d'acer. És avorrit i trencadís, especialment en zones subjectes a fricció. Els símptomes addicionals inclouen retard del desenvolupament, mala alimentació, vòmits i diarrea. Els pacients desenvolupen una disfunció motora gradual i convulsions. En els primers anys de vida, el to muscular sovint es redueix, però després es substitueix per espasticitat i debilitat de les extremitats. El curs clínic sol ser greu.

Tot i que aquesta malaltia és coneguda des que Menkes la va descriure l'any 1962, avui (quasi 60 anys després) el seu tractament encara és només simptomàtic. S'ha vist que l'administració parenteral precoç de coure-histidina (Cu-His) pot modificar la progressió de la malaltia i alguns símptomes aportant coure addicional als teixits i als enzims dependents del coure. L'administració oral de coure no és eficaç ja que es reté als intestins. El pronòstic és dolent i els pacients solen morir a la primera infància. Tanmateix, una atenció mèdica acurada i la possibilitat d'administrar Cu-His poden allargar la vida d'aquests nens.

Tan recentment com el 2020, s'ha descrit una petita molècula, elesclomol, que pot escortar el coure. Ho fa en forma del complex Cu(elesclomol), Cu-ES, que condueix el coure als mitocondris i augmenta els nivells de citocrom c oxidasa-1 (proteïna dependent del coure) al cervell dels ratolins tacats (models Menkes). A través d'aquest mecanisme, es va demostrar que el Cu-ES va poder prevenir els canvis neurodegeneratius perjudicials i millorar la supervivència dels ratolins tractats que van tenir un creixement i una supervivència normals. Aquests mostraven nivells de coure sèric normals, nivells reduïts però millorats de coure cerebral i pes normal del cervell. Els ratolins no tractats van exhibir hipopigmentació i mort al voltant del dia 14 postnatal. Els autors van concloure que el Cu-ES és prometedor per al tractament de la malaltia de Menkes i els trastorns associats de la deficiència hereditària de coure.

Aquí comença la nostra aventura: en la lluita contra el progrés de la malaltia i els seus efectes neurodegeneratius, el grup de Bioinorgànica de la UAB-UB, en col·laboració amb l'Institut Pediàtric de Malalties Rares (IPER) de l'Hospital Sant Joan de Déu (Drs. Natalia Serrano y Frances Palau), la “Menkes International Association" i un comitè internacional (“The Copper(Less) Committee”) que agrupa experts mundials en MD, honoràriament treballant amb aquest propòsit, ha iniciat un projecte per establir els protocols d'administració i seguiment de Cu-ES que ens han de permetre millorar les condicions de vida dels nens que pateixen Menkes.

The Copper(Less) Committee

L'administració de Cu-ES pot, òbviament, tenir efectes positius en els pacients de Menkes, però també altament negatius si se superen certs llindars de concentració de coure. El metabolisme del coure en humans és diferent al dels ratolins, de manera que, tot i que s'ha demostrat que el Cu-ES alleuja els ratolins que pateixen Menkes, no és fàcil establir una dosificació adequada per a un nen d’uns pocs mesos d'edat. Per això, és molt recomanable iniciar el seu tractament amb dosis inferiors a les necessàries per al bon funcionament del cos d'aquests nens i seguir, dia a dia, els nivells de coure en el seu cos amb mesures fiables del mateix. A partir d'aquests nivells de coure, s'incrementaria la dosi inicial fins a assolir aquells nivells que mantinguessin la concentració de coure correcta en el cos dels nostres petits pacients. Fins ara, a tal efecte s'ha utilitzat la mesura del coure lliure a la sang o de la concentració de Cu-ceruloplasmina (transportador de coure a la sang) però resulten ser poc exactes i precises per a una tasca tan delicada com la que pretenem emprendre. Segons la literatura, poder determinar amb exactitud les concentracions de metal·lotioneïna en sang i orina dels pacients mentre són tractats amb Cu-ES podria proporcionar-nos unes pautes fiables per anar adaptant gradualment la dosi de Cu-ES a cada nen.

Les Metal·lotioneïnes (MTs) van ser descobertes a mitjans del segle XX i abracen una gran família de metal·loproteïnes, avui conegudes per trobar-se de manera omnipresent en gairebé tots els organismes. Totes elles comparteixen característiques comunes com són el seu baix pes molecular i la seva riquesa en residus de cisteïna (prop de 30 %) que els confereix la seva afinitat pels metalls de transició. Sorprenentment, després de 65 anys d'estudi, la seva funció encara és un tema de debat si bé se les han relacionat amb la desintoxicació de metalls pesants i en l'homeòstasi del zinc i el coure, entre d'altres funcions. De manera nativa, es troben enllaçades a Zn(II) o Cu(I), i els mamífers tenen 4 isoformes de MT (MT1 a MT4) i moltes subisoformes, amb diferents localitzacions tissulars i propietats d’enllaç metàl·lic.

El finançament aconseguit per dur a terme aquesta primera línia d'actuació permetrà determinar si les metal·lotioneïnes es poden utilitzar per monitoritzar els nivells de coure dels pacients de Menkes tractats amb Cu-ES per tal d'establir la dosi adequada del fàrmac que permeti dotar-los de l'estat de salut desitjat, però també ha de permetre avançar cap als assaigs d'eficiència, bioseguretat i toxicitat del Cu-ES que es requereixen per sol·licitar un assaig clínic.

Abans que finalitzi el 2023, volem haver arribat amb èxit a una primera etapa indispensable per a la consecució del nou tractament: determinar si les metal·lotioneïnes es poden utilitzar com a biomarcadors dels nivells de coure en pacients de Menkes.

El projecte està encapçalat per la Dra. Capdevila, catedràtica de Química Inorgànica del Departament de Química de la UAB i experta reconeguda internacionalment en el camp de la investigació de les MTs. L'equip compta amb nombrosos col·laboradors, tant de la UAB (Mª Isabel Pividori, catedràtica de Química Analítica del Departament de Química; Juan Hidalgo Pareja, catedràtic del Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia; Javier Carrasco Trancoso, del servei de Biologia Molecular del Institut de Neurociències, i Òscar Palacios Bonilla, Agregat de Química Inorgànica al Departament de Química) com de la UB (Ricard Albalat Rodríguez, professor titular del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística).

Aquesta iniciativa, que es va endegar fa poc temps a la UAB amb recursos molt minsos, s’ha vist beneficiada amb aquesta donació de MIa gràcies al suport que l’associació ha rebut de la Fundació Belga de Menkes Voor William, un nen malalt de Menkes que desafortunadament ens va deixar aquest estiu. La seva família ha decidit impulsar la recerca científica per poder avançar en la curació d’aquesta malaltia rara i ajudar així a d’altres famílies com la seva. Gràcies, William!!!!