Identifican una molécula humana que bloquea las formas tóxicas de la proteína que desencadena el párkinson
Investigadores de la UAB y UniZar han identificado un péptido humano presente en el cerebro que bloquea los agregados de α-sinucleína implicados en la enfermedad de Parkinson y evita su neurotoxicidad. El estudio, publicado en Nature Communications, sugiere que puede ser un mecanismo natural del organismo para combatir la agregación. El hallazgo puede ayudar a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas y de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías.
29/06/2021
La muerte de las neuronas especializadas en la síntesis de dopamina, uno de los principales neurotransmisores cerebrales, deteriora las capacidades motoras y cognitivas de las personas afectadas por la enfermedad de Parkinson. En la pérdida de estas neuronas está implicada la agregación de la alfa-sinucleína: estudios recientes indican que los oligómeros, los agregados iniciales de esta proteína, son las verdaderas formas patogénicas de la a-sinucleína y los responsables de la propagación de la enfermedad en el cerebro.
Por ello, una de las aproximaciones más prometedoras para luchar contra esta enfermedad consiste en neutralizar estos oligómeros y así enlentecer su progresión. Pero el hecho de que estos agregados no presenten una estructura definida y que su naturaleza sea transitoria dificulta extremadamente la identificación de moléculas que se unan a ellos con una potencia suficiente como para explorar su aplicación clínica.
Una colaboración científica entre investigadores del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB) de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza (UniZar) ha identificado ahora un péptido endógeno humano que se une fuerte y específicamente a los oligómeros de α-sinucleína, evitando su agregación y bloqueando su neurotoxicidad, dos procesos íntimamente ligados al declive neurodegenerativo que ocurre en el párkinson. La identificación y estudio del péptido, llamado LL-37, se ha publicado en Nature Communications.
“LL-37 se une a los oligómeros tóxicos de α-sinucleína de forma selectiva y con una potencia superior a la de cualquier péptido anteriormente descrito, equivalente a la de un anticuerpo. Inhibe la agregación a concentraciones muy bajas y protege totalmente a las células neuronales del daño causado”, señalan los investigadores.
“LL-37 se encuentra de manera natural en nuestro organismo, tanto en el cerebro como en el intestino, órganos donde tiene lugar la agregación de α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que la actividad de LL-37 puede responder a un mecanismo desarrollado por el propio organismo para luchar de manera natural contra la enfermedad”, añaden.
Impulsados por esta idea, los investigadores quieren estudiar ahora cómo se podría regular su expresión y si esta estrategia podría convertirse en una terapia segura con potencial para incidir en el curso de la enfermedad. “Existe la posibilidad de que una terapia para el Parkinson se encuentre ya en nuestro interior y sólo debamos activarla de la manera adecuada”, apunta Salvador Ventura, investigador del IBB y coordinador del estudio.
La identificación del LL-37 se ha hecho en el marco de una investigación que ha analizado la estructura y características de los oligómeros patogénicos para poder neutralizarlos de manera específica y con alta afinidad. Los análisis realizados han demostrado que los péptidos helicoidales con una cara hidrofóbica y otra cargada positivamente son ideales para ejercer esta actividad. Los ensayos han permitido a los investigadores identificar tres moléculas con actividad antiagregante: además de la molécula humana, un segundo péptido presente en bacterias y un tercero que han construido artificialmente.
Además de representar una potencial vía terapéutica para la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías, las moléculas identificadas en el estudio son herramientas prometedoras para su diagnóstico, al discriminar entre las especies de α-sinucleína funcionales y las tóxicas.
“Hasta la fecha, no existían moléculas capaces de identificar de manera selectiva y eficiente los agregados tóxicos de α-sinucleína; los péptidos que presentamos en este sentido son únicos y, por tanto, tienen un gran potencial como herramientas de diagnóstico y pronóstico”, señala la co-coordinadora del estudio Nunilo Cremades, investigadora del BIFI-UniZar.
En el estudio se han analizado computacionalmente más de 25.000 péptidos humanos y se han aplicado métodos de espectroscopia de molécula única e ingeniería de proteínas, así como realizado cultivos celulares in vitro utilizando oligómeros tóxicos.
Han participado de manera destacada los investigadores del IBB-UAB y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB Jaime Santos (primer autor del artículo), Irantzu Pallarès y Salvador Ventura (co-coordinadores del estudio), miembros del grupo “Plegamiento de Proteínas y Enfermedades Conformacionales", y los investigadores Pablo Gracia (segundo autor del artículo) y Nunilo Cremades (co-coordinadora del estudio), investigador predoctoral e investigadora principal, respectivamente, de “Malplegamiento y Agregación Amiloide de Proteínas” del grupo NEUROMOL del BIFI-Unizar.
Referencia: Santos, J., Gracia, P., Navarro, S. et al. α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinity. Nat Commun 12, 3752 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24039-2