Identifican el mecanismo que desencadena un tipo raro de distrofia muscular

29/01/2020

La distrofia muscular de cinturas (LGMD, por las siglas en inglés) es un grupo de enfermedades hereditarias raras que se caracterizan por debilidad y atrofia en la musculatura de las cinturas pelviana y escapular, así como en las extremidades. La de tipo 1G (LGMD1G) se asocia a dos posibles mutaciones genéticas en una proteína, denominada hnRNPDL. Se trata de una proteína muy poco conocida. Solo se sabe que existe en las células en tres formas funcionales (isoformes) y que puede portar las mutaciones genéticas vinculadas a la enfermedad.

Un equipo de investigación liderado por el Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) explica ahora el comportamiento de esta proteína, su papel en las células y el fenotipo causado por las mutaciones genéticas asociadas a la LGMD1G, en un estudio publicado en Cell Reports.

La investigación ha constatado que una de las isoformas de la proteína presenta una mayor tendencia a formar fibras amiloides -agregados proteicos tóxicos- y que esta tendencia a la agregación se ve acelerada significativamente cuando contiene las mutaciones genéticas de la enfermedad, lo que impide su correcto funcionamiento.

“Por primera vez aportamos un conocimiento sólido sobre el efecto de las mutaciones genéticas en el proceso de agregación de la proteína hnRNPDL”, señala Salvador Ventura, investigador del IBB-UAB y coordinador del estudio. “A partir de datos obtenidos en Drosophila, hemos podido sugerir el posible mecanismo de la enfermedad: que es la pérdida de la función de la proteína, una vez forma los agregados, la que desencadena la distrofia. Una hipótesis que corroboran los primeros datos que empezamos a tener en humanos, todavía no publicados, y que abrirían camino para investigar posibles tratamientos”.


_{Gráfico de las tres formas de la proteína estudiadas en el artículo y del estudio hecho con la variante mayoritaria, la que tiene más tendencia a formar fibras amiloides, en un modelo transgénico de mosca Drosophila.}

Comportamiento diferencial

Para llevar a cabo el estudio, se han analizado en primer lugar la presencia y comportamiento de las tres isoformas con que la proteína se encuentra en las células: con tres, dos o un dominios proteicos -regiones independientes -. Posteriormente se ha estudiado el efecto de las mutaciones genéticas en la variante con mayor presencia.

La isoforma con dos dominios es la mayoritaria en las células y también, sorprendentemente para los investigadores, la que tiene más tendencia a formar agregados.

Los investigadores han visto también que la isoforma con tres dominios tiene una tendencia mayor a hacer un proceso denominado separación de fase, descubierto hace muy pocos años y con una gran relevancia biológica, que podría actuar como preventivo contra la agregación.

“Lo que hemos visto es que cuanta mayor tendencia tiene la proteína a hacer separación de fase, menos tiene de formar agregados. Hasta ahora se pensaba que la separación de fase era un proceso que daba lugar a posteriori a la agregación de tipo amiloide y nosotros hemos visto que no siempre es así”, explica Salvador Ventura.

El estudio se ha hecho in vitro y en células humanas. También en un modelo transgénico de Drosophila, en el que las moscas expresan la variante natural o cada una de las formas asociadas a la enfermedad.

La investigación, en que ha participado también la investigadora predoctoral del IBB-UAB Cristina Batlle, se ha realizado con la colaboración de investigadores del grupo de investigación de J. Paul Taylor, del St. Jude Children’s Research Hospital de Memphis (EE.UU.) y del grupo de investigación de Xavier Salvatella, del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona.

Artículo: Batlle C, Peiguo Y, Coughlin M, Messing J, Pesarrodona M, Szulc E, Salvatella X, Hong Joo K,Taylor JP, Ventura S. hnRNPDL Phase Separation Is Regulated by Alternative Splicing and Disease-Causing Mutations Accelerate Its Aggregation. Cell Reports (January 2019). https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.080