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En la superficie de nuestras células hay proteínas llamadas receptores, que son capaces de detectar una señal del entorno circundante y enviar ese mensaje a la célula. Entre ellos, un grupo muy especial está formado por los receptores acoplados a proteínas G, o GPCRs. Los GPCRs atraviesan la membrana celular: un extremo del receptor mira hacia afuera (al medio extracelular) y el otro mira hacia el interior de la célula. Estos receptores se activan cuando una molécula se une a la cavidad del receptor frente al medio extracelular — el sitio ortostérico — dando lugar a un cambio conformacional que abre una cavidad hacia el otro extremo, favoreciendo así la interacción del receptor con moléculas que se encuentran dentro de la célula, especialmente las llamadas proteínas G. Esta activación conduce a una respuesta celular compleja resultante de la señal que proviene del exterior. 

Esquema: Disposición del receptor GPCR en la membrana de la célula y del sitio ortostérico


Los GPCRs están involucrados en prácticamente todos los procesos fisiológicos y el mal funcionamiento de uno de estos receptores puede  derivar en trastornos neurológicos, cardíacos o psiquiátricos, entre otros. En consecuencia, son dianas terapéuticas muy importantes y se estima que alrededor del 30% de los medicamentos en el mercado actúan sobre éstos. Por lo general, estos fármacos regulan la activación del receptor al unirse al sitio ortostérico, pero esto tiene desventajas: estos sitios tienden a estar más conservados (es decir, a nivel evolutivo a penas han sufrido cambios) entre diferentes GPCRs, por lo que un fármaco dirigido a un receptor específico puede terminar interactuando con otro, y provocar efectos no deseados. Una alternativa es dirigir los medicamentos a otras cavidades que se encuentran en el mismo receptor, llamadas sitios alostéricos. Suelen estar menos conservados que los ortostéricos y, por tanto, ofrecen la posibilidad de una mayor especificidad.

Para explorar estos sitios, primero debemos encontrarlos: debemos mapear las cavidades y verificar cuáles tienen el mayor potencial de modular el funcionamiento del receptor cuando son ocupadas por un fármaco. Este fue el objetivo del trabajo que desarrollamos en el Laboratorio de Neurofarmacología Molecular y Bioinformática del Instituto de Neurociencias, coordinado por el Dr. Jesús Giraldo. Realizamos un estudio computacional en el que evaluamos en qué medida la geometría interna de las cavidades, en la superficie de los GPCRs, acompaña al cambio conformacional global del receptor en el proceso de activación. Examinamos estructuras obtenidas por cristalografía de rayos X y también simulaciones que generan diferentes conformaciones de un receptor. Lo que encontramos fue que las cavidades cuya geometría está más fuertemente correlacionada con la dinámica global del receptor corresponden a sitios alostéricos conocidos experimentalmente. Nuestros resultados sugieren que estas correlaciones entre la dinámica local de las cavidades y la dinámica colectiva del receptor pueden ayudar a predecir la ubicación de los sitios alostéricos. 

Figura 1 Acoplamiento entre la dinámica local de las cavidades en un GPCR y la dinámica colectiva del receptor. Las cavidades están representadas por esferas, que están coloreadas según la fuerza de acoplamiento (de azul, que denota un acoplamiento más débil, a rojo, que indica un acoplamiento más fuerte). Visita el artículo original para ver la imagen completa.

Nuestra hipótesis debe ser probada por experimentos, que dirán si nuestro método tiene valor predictivo. En caso de éxito, tendremos a nuestra disposición una herramienta más para aunar esfuerzos en la búsqueda de medicamentos más eficaces y seguros.

*Este proyecto ha recibido financiación del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea en virtud del acuerdo de subvención n. 848068