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Los estudios de asociación de genoma completo han identificado aproximadamente 200 variantes genéticas comunes asociadas con el riesgo de Esclerosis Múltiple (EM). Sin embargo, se desconoce la contribución de las variantes raras en el componente genético de la enfermedad. En base a esto, el objetivo del presente estudio fue investigar el papel de las variantes raras en el riesgo de EM.

Se realizó una resecuenciación del ADN en los siguientes catorce genes asociados con la enfermedad: Fc receptor like 1 (FCRL1); regulator of G protein signaling 1 (RGS1); translocase of inner mitochondrial membrane domain containing 1 (TIMMDC1); hematopoietically expressed homeobox (HHEX); C-X-C motif chemokine receptor 5 (CXCR5); lymphotoxin beta receptor (LTBR); Ts translation elongation factor, mitochondrial (TSFM); galactosylceramidase (GALC); TNF receptor associated factor 3 (TRAF3); signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3); TNF superfamily member 14 (TNFSF14); IFI30, lysosomal thiol reductase (IFI30); CD40 molecule (CD40); y cytochrome P450 family 24 subfamily A member 1 (CYP24A1). En el estudio se incluyeron 545 pacientes con EM y 550 controles sanos y participaron cinco centros que pertenecen a la Red Española de EM (REEM). Se identificaron cuatro regiones enriquecidas con variantes raras en los genes CYP24A1, FCRL1, RGS1 y TRAF3, que se asociaron de forma significativa con la EM.

Con el objetivo de estudiar las consecuencias funcionales de las variantes raras identificadas en estos cuatro genes, se realizaron primero estudios de expresión génica mediante PCR a tiempo real en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de pacientes con EM portadores y no portadores de las variantes raras. La expresión de RGS1 se encontró disminuida de forma significativa en CMSP de pacientes portadores de variantes raras comparado con los pacientes sin variantes raras. No se observaron diferencias significativas en la expresión de CYP24A1, FCRL1 y TRAF3 entre ambos grupos de pacientes. El inmunofenotipado y posterior análisis por citometría de flujo en diferentes poblaciones celulares de sangre periférica mostró una disminución significativa en la expresión de RGS1 en linfocitos B de pacientes con EM portadores de variantes raras para dicho gen.

Finalmente, al tratarse de un gen inducido por el interferón-beta, se realizaron también estudios in vitro de expresión de RGS1 en presencia de interferón-beta, que mostraron una menor expresión de RGS1 inducida por interferón-beta en pacientes portadores de variantes raras. Estos datos sugieren que la acumulación de variantes raras en el gen RGS1 se asocia con consecuencias funcionales en pacientes con EM tales como una disminución en la expresión de RGS1, un porcentaje reducido de linfocitos B que expresan RGS1, y una falta de inducción en la expresión del gen RGS1 por interferón-beta.