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En estos últimos años, el interés en el uso clínico del cannabis para el tratamiento del dolor, náuseas, vómitos y desórdenes neurológicos ha ido en aumento. El principal componente psicoactivo de la planta, el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), activa el receptor cannabinoide 1 (CB1), uno de los llamados receptores acoplados a proteína G (GPCR, del inglés) localizado principalmente en el sistema nervioso central y uno de los receptores más abundantes en el cerebro. Al activarse, se producen una serie de cambios conformacionales en la estructura del receptor que permiten la unión y la activación de la proteína G, que a su vez produce una cascada de respuestas en el interior de la célula y el efecto fisiológico finalmente observado.

En condiciones fisiológicas, CB1 está regulado por moléculas producidas por el propio organismo llamadas endocannabinoides (entre las que se encuentran la anandamida y el 2-araquidonilglicerol), pero también puede ser modulado por moléculas que se encuentran en extractos de la planta del cannabis como el THC o el cannabidiol (CBD). Con la intención de encontrar fármacos más potentes y/o selectivos, también se han fabricado cannabinoides sintéticos como la nabilona, HU-210, CP-55940 o WIN-55212-2. Sin embargo, actualmente en la Unión Europea solo se ha aprobado el uso de dos productos derivados de la planta de cannabis (uno en EE.UU.) y tres productos sintéticos, cuyos principios activos son el THC, el CBD y la nabilona.

Uno de los mayores inconvenientes del descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos es su dependencia en el cribado de una gran cantidad de moléculas distintas, que resulta en programas extensos, costosos y poco eficientes. Una de las posibles soluciones a este problema es la utilización del conocimiento estructural de la diana terapéutica (el receptor, en este caso), que permite reducir el número de moléculas a analizar en los ensayos preclínicos. Esto implica obtener la estructura tridimensional del receptor (frecuentemente mediante métodos de cristalografía de rayos X, resonancia magnética nuclear o microscopía electrónica) y/o predecir la posible unión de una molécula al receptor mediante métodos computacionales.

Actualmente, uno de los métodos computacionales más empleados para estudiar el funcionamiento de las proteínas (y entre ellas, de los GPCRs) es el de dinámica molecular, que permite observar los cambios en la estructura tridimensional de las proteínas a nivel atómico y, por lo tanto, comprender sus mecanismos de funcionamiento.

Este estudio describe el posible mecanismo de activación del receptor CB1. Aunque anteriormente se habían identificado algunos de los cambios que tienen lugar durante la activación del receptor, la transición completa desde el estado inactivo al estado activo no se había observado hasta ahora. En este artículo, basado en simulaciones de dinámica molecular, se explican detalladamente los pasos que se producen desde que una molécula activadora (agonista en términos farmacológicos) se une a este receptor hasta que éste se activa. Conocer el mecanismo de activación de los receptores es esencial a la hora de desarrollar fármacos que modulen de manera más eficaz y segura su funcionamiento.