Una experiencia de PhD: Dra Laura Martínez
"Mi tesis se ha centrado en el estudio de la vía de señalización PI3K/PDK1/Akt, que se encuentra hiperactivada en el cerebro de pacientes con Alzheimer".
La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa más común, caracterizada por una pérdida progresiva de neuronas en las regiones del cerebro responsables de la memoria, el lenguaje y el pensamiento. Con el tiempo, el daño neuronal también afecta áreas encargadas de funciones biológicas básicas, como caminar o hablar, lo que resulta en un deterioro cognitivo, conductual y funcional. Aunque estos síntomas son nuevos para el individuo afectado, se cree que los cambios cerebrales que los originan comienzan hasta 20 años antes de que se manifiesten.
En la actualidad, hay siete medicamentos aprobados para el tratamiento del Alzheimer, pero ninguno de ellos actúa sobre los cambios cerebrales subyacentes ni altera el curso de la enfermedad. Las cascadas de señalización celular, que se pueden entender como "una serie de proteínas que se activan o desactivan unas a otras", juegan un papel crucial en muchos procesos celulares y se consideran prometedoras dianas terapéuticas para diseñar fármacos que puedan detener la progresión de la enfermedad.
Mi tesis se ha centrado en el estudio de la vía de señalización PI3K/PDK1/Akt, que se encuentra hiperactivada en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Específicamente, mi investigación se ha basado en identificar los beneficios de inhibir Akt con un fármaco aprobado en oncología, MK2206.
Akt es una proteína clave por su papel en el metabolismo, la proliferación, el crecimiento y la supervivencia celular, razones por las que ha sido ampliamente estudiada como diana en cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
A partir de resultados previos del laboratorio, se sugirió que la inhibición parcial de Akt podría proteger a ratones frente al Alzheimer, resguardando sus neuronas de la inflamación y el estrés inducido por la toxicidad de proteínas, un aspecto central en mi tesis.
En los cerebros afectados por Alzheimer se observan proteínas mal plegadas que se acumulan, generando estrés en las células y desencadenando una respuesta celular llamada "respuesta a proteínas mal plegadas" (UPR, por sus siglas en inglés). Para estudiar la UPR, utilizamos un modelo celular tratado con tunicamicina, un compuesto comercial que induce esta respuesta. En estos experimentos comprobamos que la tunicamicina reduce la viabilidad celular, deteniendo la división y actividad normal de las células, pero sin matarlas, ya que estas continúan cumpliendo funciones mínimas esenciales.
Como mencioné, Akt fue nuestra diana principal en esta tesis. Descubrimos que el tratamiento con el inhibidor MK2206 restaura el fenotipo celular afectado por la tunicamicina, reduciendo la UPR y revirtiendo la parada del ciclo celular.
Llevamos la investigación más allá al analizar muestras de ratones modelo de Alzheimer, pasando a estudios in vivo. Sorprendentemente, las neuronas de estos ratones mostraron niveles elevados de activación de Akt y de la UPR, sugiriendo que la hiperactivación de Akt está asociada a un incremento de la UPR en el cerebro con Alzheimer.
En este punto, la tesis dio un giro. Surgió la oportunidad de colaborar con un laboratorio en París, donde realicé una estancia de tres meses. Allí, además de disfrutar de croissants y de una ciudad magnífica, estudié cómo Akt influye en la respuesta inflamatoria, en colaboración con el laboratorio del Dr. Schneider. Descubrimos que Akt modifica los niveles de fosforilación de un importante factor inflamatorio (NFκB), aunque sin alterar su actividad ni tener efectos genéticos directos.
Todos estos hallazgos sugieren que Akt agrava los efectos de la enfermedad de Alzheimer y que su inhibición parcial podría ser una estrategia terapéutica efectiva para mitigar la pérdida neuronal. Estos descubrimientos nos acercan un paso más hacia una posible cura para el Alzheimer, una enfermedad tristemente común en nuestra sociedad. Sin embargo, aún queda un largo camino por recorrer y muchas horas de investigación por delante.
Con esta tesis me llevo experiencias inolvidables y personas maravillosas, además de haber aportado un pequeño grano de arena a la ciencia, con la esperanza de que las ganas de seguir investigando nunca se apaguen. Como dijo Marie Curie: "No hay que temer a la vida, solo hay que entenderla. Ahora es el momento de entender más, para temer menos".
Laura Martínez