Una experiència de PhD: Dra Laura Martínez

La malaltia d’Alzheimer és la malaltia neurodegenerativa més comuna, caracteritzada per una pèrdua neuronal progressiva de les regions cerebrals responsables de la memòria, el llenguatge i el pensament. A la llarga, el dany neuronal també s’estén a regions del cervell encarregades de les funcions biològiques bàsiques, com caminar o parlar, per la qual cosa aquesta malaltia comporta un deteriorament cognitiu, conductual i funcional. Encara que aquests símptomes són nous per a l’individu afectat, es creu que el canvis cerebrals que els provoquen comencen 20 anys o més abans de l’aparició dels símptomes.

Actualment, s’han aprovat fins a 7 fàrmacs per al tractament de l’Alzheimer, encara que cap d’ells s’orienta als canvis cerebrals soferts ni altera el curs de la malaltia. Les cascades de senyalització cel·lular, que podem entendre com “una fila de proteïnes que s’activen o inactiven les unes a les altres”, per la seva implicació en la majoria de processos de dins la cèl·lula, es consideren una font de prometedores dianes terapèutiques pel disseny de fàrmacs que aturin la progressió de l’Alzheimer.

La meva tesis s’ha centrat en l’estudi de la via de senyalització PI3K/PDK1/Akt, que està hiperactivada en el cervell de pacients d’Alzheimer. Concretament, el meu projecte s’ha basat en identificar els beneficis d’inhibir Akt amb un fàrmac que es troba aprovat en la clínica per al tractament del càncer, MK2206.

Akt és una proteïna que atrau un focus d’atenció important pel seu paper crític en el metabolisme, la proliferació, el creixement i la supervivència cel·lular. És per això que s’ha testat com una de les principals “dianes” pel càncer i malalties neurodegeneratives.

Basant-nos en resultats anteriors obtinguts pel laboratori, la inhibició parcial d’Akt protegiria els ratolins en front a la malaltia d’Alzheimer, protegint les seves neurones contra la inflamació i l’estrès induït per la toxicitat proteica, en el qual s’ha centrat la majoria de la meva tesis.

El cervell afectat per Alzheimer presenta proteïnes que no s’han plegat correctament. Aquestes proteïnes s’acumulen i s’agreguen, estressant les cèl·lules i conduint a un estrès del reticle endoplasmàtic i a la inducció de la resposta a proteïnes mal plegades, coneguda com “Unfolded Protein Response (UPR)”. Quedeu-vos amb aquestes sigles, perquè són de les que us parlaré a partir d’ara!

Una manera senzilla d’induir la UPR és tractant els models cel·lulars amb tunicamicina, un fàrmac comercial. Per començar el projecte, vàrem treballar amb diferents models cel·lular in vitro, comprovant que la tunicamicina és capaç de reduir la viabilitat cel·lular induint la UPR. Vam veure que el fàrmac deixa a les cèl·lules en “STOP”, sense poder dividir-se ni fer una “vida normal”, però segueixen estant vives complint les funcions vitals mínimes.

Com ja us he explicat, la nostra diana “estrella” en aquesta tesis ha estat Akt. Llavors, tractant les cèl·lules amb el fàrmac inhibidor MK2206 vàrem descobrir que la inhibició d’Akt restaura el fenotip de les cèl·lules tractades amb tunicamicina, atenuant la UPR i revertint l’aturada del cicle cel·lular.

Tot això va anar a més quan vàrem analitzar diferents mostres de ratolins models de la malaltia d’Alzheimer, la cosa es posava sèria: anàvem a models in vivo! Sorprenentment, les neurones d’aquest ratolins presentaven un increment en els nivells d’activació de Akt i de la UPR, suggerint que Akt estava hiperactivat en el cervell d’Alzheimer i que això estava lligat d’alguna manera a un increment de la UPR.

I deixant oberta aquesta branca...la tesis va canviar de tema d’estudi. Va sorgir la oportunitat de realitzar una col·laboració amb un laboratori de Paris, on vaig marxar a fer una estada de 3 mesos. Allà, a part de menjar molts croissants i gaudir d’una ciutat preciosa, vaig estudiar el paper que realitza Akt en la resposta inflamatòria, al laboratori del Dr Schneider, on em van tractar de meravella. Vàrem descobrir que Akt modifica els nivells de fosforilació d’un factor inflamatori important (NF¿B), sense afectar la seva activitat ni tenir efectes a nivell genètic.

Tot plegat ens fa pensar que Akt empitjora els efectes de la malaltia d’Alzheimer i que la seva inhibició parcial podria ser un bon enfocament terapèutic per minvar la pèrdua neuronal. Aquests descobriments ens acosten una mica més a poder tenir una cura definitiva per a la malaltia d’Alzheimer, que, malauradament, tant present es troba en el nostre dia a dia. Però, per arribar a això, es necessiten moltes hores més d’investigació.

Amb la meva tesis, m’enduc gent meravellosa i experiències que m’han fet créixer com a persona; i  deixo un granet d’arena a la investigació, amb l’esperança que les ganes de seguir creixent i de fer ciència no s’esgotin! Com va dir Marie Curie: “No s'ha de témer res a la vida, només s'ha d'entendre. Ara és el moment d'entendre més, perquè tinguem menys por".

Laura Martínez