Plegament de Proteïnes i Malalties Conformacionals

La malaltia de Parkinson (MP) és el segon trastorn neurodegeneratiu més freqüent i encara és incurable. La MP s'associa amb la mort de les neurones dopaminèrgiques al cervell. Hi ha proves substancials que recolzen l'agregació de la proteïna a-Synuclein (a-Syn) com un esdeveniment clau en la patogènesi de la MP, emergint així com un objectiu terapèutic privilegiat. Recentment hem identificat i dissenyat petits compostos i pèptids que inhibeixen l'agregació a-Syn amb una potència extremadament alta en models animals i in vitro. El nostre objectiu és desenvolupar aquestes molècules en compostos principals per a la terapèutica de la MP.
La detecció precoç de la MP és un objectiu perseguit des de fa temps. Una prova predictiva revolucionaria l'atenció clínica, la investigació i el tractament. L'anàlisi bioquímica va evidenciar una elevació dels agregats a-Syn en els biofluids dels pacients, cosa que suggereix que aquesta característica es podria utilitzar com a biomarcador de diagnòstic per a la MP. Pretenem desenvolupar un enfocament ortogonal per desenvolupar un assaig de diagnòstic automatitzat sensible basat en la detecció específica d'agregats primerencs d'a-Syn en biofluids.

Els amiloides es tornen infecciosos en malalties priòniques. No obstant això, no totes les proteïnes priòniques estan relacionades amb la malaltia; en llevats, ajuden a l'adaptació ambiental. La majoria dels prions de llevat contenen un domini priònic de baixa complexitat (LC) responsable de l'autoassemblatge i la propagació. Les proteïnes d'altres organismes, com ara bacteris, plantes i humans, també porten dominis semblants a prions, cosa que indica que el seu estat agregat també podria beneficiar la cèl·lula. Les proteïnes humanes semblants a prions estan implicades en la formació de compartiments intracel·lulars sense membrana mitjançant la separació de fase líquid-líquid utilitzant els seus dominis LC per afavorir les interaccions funcionals entre socis específics. Tanmateix, aquestes proteïnes són inherentment propenses a l'agregació i l'estat líquid pot revertir a un estat sòlid aberrant responsable de diverses patologies, com ara trastorns inflamatoris i neurodegeneratius i càncer. Recentment hem desenvolupat un conjunt de nous algorismes destinats a descobrir noves proteïnes amb comportament semblant als prions per caracteritzar les vies funcionals en què estan implicades, així com la seva associació amb la malaltia.

L'extraordinària estabilitat i el muntatge ajustable de les fibrils d'amiloide les converteixen en objectius atractius de la nanotecnologia. Fins ara, la majoria dels esforços s'han centrat a utilitzar pèptids sintètics curts com a components bioactius d'aquests materials, i s'ha explorat molt menys un enfocament anàleg per induir proteïnes globulars a reunir-se en nanofibres funcionals. Les principals limitacions per a la creació de nanofibres mono o multicomponent que continguin proteïnes globulars funcionals provenen de l'exigència d'evitar la seva agregació durant l'expressió, mantenir-les en estat soluble durant la purificació i emmagatzematge, i poder induir el seu muntatge a un temps i lloc desitjats. Pretenem explotar la nostra experiència computacional/experimental combinada per dissenyar i produir noves molècules que compleixin aquestes propietats per a una sèrie d'aplicacions biomèdiques i biotecnològiques, com ara catàlisi enzimàtica, biosensors, electrònica, enginyeria de teixits, lliurament de fàrmacs i immunoteràpia.

El ràpid desenvolupament de la terapèutica proteica -anticossos monoclonals, enzims de substitució i hormones- està proporcionant teràpies millorades per a una àmplia gamma de malalties humanes, aprofitant la seva alta especificitat cap a les seves molècules diana. Un dels principals reptes que cal afrontar durant el desenvolupament de biofarmacèutics basats en proteïnes és la seva propensió inherent a l'agregació. De fet, els agents terapèutics proteics s'emmagatzemen i normalment s'administren a concentracions molt altes. En aquestes condicions, es poden agregar fàcilment, afectant la capacitat de desenvolupament, l'estabilitat, la formulació i la immunogenicitat del producte. Tradicionalment, els intents de millorar la solubilitat de les proteïnes han aprofitat enfocaments experimentals d'assaig i error. No obstant això, són cars, difícils de realitzar i requereixen temps. Hem superat aquestes limitacions desenvolupant AGGRESCAN4D, una eina computacional molt eficient per al disseny automatitzat d'estructures de proteïnes que mostren una solubilitat millorada sense comprometre la seva estabilitat i funció termodinàmica. Pretenem utilitzar aquest enfocament per ajudar a la producció de noves i millors proteïnes terapèutiques.

Engineering a Probiotic for Parkinson's Disease. Convocatòria LLAVOR (Ref. 2024 LLAV 00093). AGAUR - Generalitat de Catalunya. Execució: 2024-2025.

HeliCure: Towards a new therapy for Parkinson's disease. Convocatòria PRODUCTE (Ref. 2024 PROD 00124). AGAUR - Generalitat de Catalunya. Execució: 2024-2025

NanoGlue: Next-Gen Molecular Binders for Viral Neutralization. Convocatòria INNOVADORS. (Ref. 2023 INNOV 00052). AGAUR - Generalitat de Catalunya. Execució: 2024-2025

Validation of α-synuclein Modifications in Parkinson’s dIsoRder Evolution. HEU-101156370-VaMPiRE. EC, HORIZON EUROPE-HEALTH. Execució: 2024-2029. 

IDPfun2: Integrating novel data, artificial intelligence and molecular behaviour to expand functional characterization of intrinsically disordered proteins. EC, HORIZON EUROPE. HORIZON-MSCA-2023-SE-01. Execució: 2024-2027. 

Engineering a Probiotic for Parkinson’s Disease. Convocatòria Prova de Concepte UAB 2023. Universitat Autònoma de Barcelona. Execució: 2024-2025.

Protein Aggregation: Implementation of New Biomedical, Structural, and Nanotechnological Strategies. Proyectos Generación del Conocimiento (Ref. PID2022-137963OB-I00). Ministerio de Ciencia e Innovación. Execució: 2023-2026. 

Grup d'estructura i agregació de proteïnes. Grup Consolidació de la Generalitat de Catalunya (SGR), Ref. 2022 SGR 00635. Execució: 2022-2025.

COST action Non-Globular Proteins in the era of machine Learning. EU, COST CA21160 / Execució: 2022-2026.

HeliCure: Towards a new therapy for Parkinson's disease. Convocatòria LLAVOR (Ref. 2023 LLAV 00027). AGAUR - Generalitat de Catalunya. Execució: 2024.

Gonzalez-Artero A, Pujols J, Ventura S*. Harnessing the Immune System: Vaccines to Fight Neurodegenerative Diseases. Trends in Molecular Medicine. S1471-4914(24)00219-3 (2024)

Fornt-Suñé M, Puertas MC, Martinez-Picado J, García-Pardo J, Ventura S*. Protein Nanoparticles for Targeted SARS-CoV-2 Trapping and Neutralization. Adv Healthc Mater. e2402744 (2024)

Santos J, Cuellar J, Pallarès I, Byrd EJ, Lends A, Moro F, Abdul-Shukkoor MB, Pujols J, Velasco-Carneros L, Sobott F, Otzen DE, Calabrese AN, Muga A, Pedersen JS, Loquet A, Valpuesta JM, Radford SE, Ventura S*. A Targetable N-Terminal Motif Orchestrates α-Synuclein Oligomer-to-Fibril Conversion. J Am Chem Soc. 146(18):12702-12711. (2024)

M. Fornt-Suñé, G. L. Bermejo, M. Gil-Garcia, A. Aran, J., M. Martí, Ventura, S. Protein-only Nanoparticles for T Cell Expansion and Activation. ACS Applied Nano Materials. 7:6669-6680 (2024)

Badaczewska-Dawid AE, Kuriata A, Pintado-Grima C, Garcia-Pardo J, Burdukiewicz M, Iglesias V, Kmiecik S, Ventura S*. A3D Model Organism Database (A3D-MODB): a database for proteome aggregation predictions in model organisms. Nucleic Acids Res. 52(D1):D360-D367 (2024).

Garcia-Pardo J, Ventura S*. Cryo-EM structures of functional and pathological amyloid ribonucleoprotein assemblies. Trends Biochem Sci. 49(2):119-133 (2024)

Garcia-Pardo J, Ventura S*. Chemical targeting of amyloids. Nat Chem Biol. 19(10):1176-1177. (2023)

Garcia-Pardo J, Bartolomé-Nafría A, Chaves-Sanjuan A, Gil-Garcia M, Visentin C, Bolognesi M, Ricagno S, Ventura S*. Cryo-EM structure of hnRNPDL-2 fibrils, a functional amyloid associated with limb-girdle muscular dystrophy D3. Nat Commun. 14(1):239. (2023).

Santos J, Pallarès I, Ventura S*. Is a cure for Parkinson's disease hiding inside us? Trends Biochem Sci.  47(8):641-644. (2022).

Santos J, Gracia P, Navarro S, Peña-Díaz S, Pujols J, Cremades N, Pallarès I, Ventura S.* α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinity. Nat Commun. 12(1):3752. (2021).

• AGGRESCAN: predicció de "punts calents" d'agregació en polipèptids (en col·laboració amb X. Daura, IBB-UAB)
• PrionScan: una base de dades en línia de dominis priònics predits en proteomes complets (en col·laboració amb J. Sancho, UNIZAR)
• PrionW: identificació de dominis proteics de tipus priònic (en col·laboració amb X. Daura, IBB-UAB)
• Aggrescan3D (A3D): un servidor per a la predicció de la propensió a l'agregació en estructures de proteïnes i disseny racional de la solubilitat de proteïnes (en col·laboració amb S. Kmiecik, Univ. de Varsòvia)
• AMYCO: un servidor per a la predicció de l'impacte de les mutacions en la propensió a l'agregació de proteïnes semblants als prions.
• DispHred: un servidor per predir les transicions d'ordre-desordre depenent del pH en proteïnes intrínsecament desordenades.
• SolupHred: un servidor per predir l'agregació depenent del pH de proteïnes intrínsecament desordenades.
• SGnn: un servidor per a la predicció del reclutament de dominis semblants a prions per a grànuls d'estrès per estrès tèrmic.
• DispHScan : una eina web multiseqüència per predir el trastorn proteic com a funció del pH.
• A3D database: prediccions basades en l'estructura de l'agregació de proteïnes per al proteoma humà (en col·laboració amb S. Kmiecik, Univ. de Varsòvia).
• CARs-DB : una base de dades de regions amiloidogèniques críptiques en proteïnes intrínsecament desordenades.
• A3DyDB : un ampli catàleg de prediccions de propensió a l'agregació per al proteoma de S. cerevisiae (en col·laboració amb S. Kmiecik, Univ. de Varsòvia).
• A3D-MODB: una base de dades per a prediccions d'agregació de proteomes en organismes model (en col·laboració amb S. Kmiecik, Univ. de Varsòvia).
• aSynPEP-DB : una base de dades de pèptids biogènics per inhibir l'agregació d'α-sinucleïna
• Aggrescan4D: anàlisi informada de l'estructura de l'agregació de proteïnes depenent del pH (en col·laboració amb S. Kmiecik, Univ. de Varsòvia).
• Conjunts de dades de proteïnes fiables per a estudis de separació de fase líquid-líquid