Curen amb una única administració de teràpia gènica la malaltia hepàtica MASH, vinculada a l'obesitat i la diabetis
Investigadors de la UAB han aconseguit revertir en ratolins model una malaltia hepàtica vinculada a l'obesitat i la diabetis que afecta més de 40 milions de persones, l'esteatohepatitis associada a disfunció metabòlica (MASH). Els resultats han estat obtinguts amb una única administració intramuscular dels vectors virals terapèutics. La investigació també ha determinat que la major part de les persones obeses, amb diabetis tipus 2 i amb MASH podrien beneficiar-se de la teràpia. Els resultats seran la base d’un futur assaig clínic de la companyia biofarmacèutica Kriya
Un equip d'investigadors de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) en col·laboració amb professionals de l'Hospital Universitari Parc Taulí de Sabadell ha descrit l'eficàcia i la seguretat a llarg termini en ratolins de l'administració intramuscular d'una teràpia gènica per al tractament de MASH, una malaltia hepàtica que afecta aproximadament 40 milions de persones als Estats Units i Europa.
La teràpia desenvolupada pels investigadors de la UAB es basa en manipular genèticament el múscul esquelètic amb el gen que codifica la proteïna factor de creixement del fibroblast 21 mitjançant vectors virals adeno-associats (vectors AAV-FGF21). FGF21 és un regulador metabòlic clau que, després de l'administració dels vectors al múscul esquelètic, s'incrementa en circulació sanguínia de manera sostinguda al llarg del temps (més d'un any en aquest estudi). Aquest tractament en ratolins model de la malaltia reverteix completament i a llarg termini la fibrosi hepàtica i MASH, contraresta l'obesitat, l'excés de greix, la resistència a la insulina de la diabetis tipus 2 i el desenvolupament de tumors al fetge, tant en femelles com en mascles.
Per tal de facilitar el pas cap a l’aplicació en persones, els investigadors han avaluat aquesta teràpia en gossos per estudiar la seguretat i efecte terapèutic en animals grans. També han caracteritzat els nivells circulants de FGF21 en més de 500 pacients obesos, amb diabetis tipus 2 i MASH, i conclouen que la major part d'aquests pacients es podrien beneficiar d'aquesta teràpia gènica en un futur.
Els resultats seran la base per a un futur assaig clínic, atès que la UAB va llicenciar aquest programa de teràpia gènica amb AAV-FGF21 a l'empresa Tramontane Therapeutics Inc., ara part de la biofarmacèutica Kriya, que portarà a la clínica en pacients humans de MASH aquesta aproximació. "La nostra teràpia gènica basada en AAV-FGF21 pot ser transformadora per als pacients amb MASH, una malaltia que requereix tractaments segurs, efectius i duradors", explica la investigadora de la UAB Fàtima Bosch, que ha liderat la investigació.
Obesitat i diabetis tipus 2, precursores de MASH
Les epidèmies globals d'obesitat i diabetis tipus 2 són factors de risc per al desenvolupament de malalties hepàtiques. La malaltia hepàtica esteatòtica associada a disfunció metabòlica (MASLD, per les sigles en anglès), o “malaltia del fetge gras”, és la malaltia hepàtica crònica més comuna a tot el món, una epidèmia amb una prevalença que pot arribar al 27% de la població adulta en alguns països. S'inicia amb una acumulació excessiva de lípids al fetge que pot empitjorar cap a una esteatohepatitis associada a disfunció metabòlica (MASH, per les sigles en anglès) greu, caracteritzada per inflamació, lesions a les cèl·lules del fetge (hepatòcits) i fibrosi. En etapes avançades, MASH s'associa a malalties hepàtiques greus, com ara cirrosi, càncer de fetge i malaltia hepàtica en fase terminal, amb alta mortalitat. Per a la Dra. Fàtima Bosch, “l'estratègia de teràpia gènica que hem desenvolupat podria suposar un gran avenç en el tractament no només dels pacients amb MASH, sinó també d'altres malalties metabòliques i comorbiditats relacionades que afecten milions de persones a tot el món”.
La recerca, liderada per la professora Fàtima Bosch, directora del Centre de Biotecnologia Animal i Teràpia Gènica de la UAB (CBATEG), catedràtica del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la UAB i membre del CIBER de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM; ISCIII), ha comptat amb la participació d'investigadors del CBATEG i del mateix Departament, especialment Verónica Jiménez i Víctor Sacristán (primers autors de l'article), juntament amb investigadors del Departament de Sanitat i Anatomia Animal i del Departament de Medicina i Cirurgia Animal de la Facultat de Veterinària de la UAB; de l'Institut de Recerca i Innovació Parc Taulí (I3PT-BUSCA); de la Unitat Docent de la Facultat de Medicina de la UAB a l'Hospital Universitari Parc Taulí de Sabadell; dels Departaments de Patologia i Endocrinologia i Nutrició de l'Hospital Parc Taulí i del CIBER de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBEREHD). El treball s'ha publicat a la revista Molecular Therapy, la revista oficial de la Societat Nord-americana de Teràpia Genètica i Cel·lular (ASGCT).
Article de referència:
Veronica Jimenez, Victor Sacristan, Claudia Jambrina, Maria Luisa Jaen, Estefania Casana, Sergio Muñoz, Sara Marcó, Maria Molas, Miquel Garcia, Ignasi Grass, Xavier León, Ivet Elias, Albert Ribera, Gemma Elias, Victor Sanchez, Laia Vilà, Alba Casellas, Tura Ferre, Jordi Rodó, Ana Carretero, Marti Pumarola, Marc Navarro, Anna Andaluz, Xavier Moll, Sonia Añor, Sylvie Franckhauser, Mercedes Vergara, Assumpta Caixàs and Fatima Bosch. Reversion of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by skeletal muscle-directed FGF21 gene therapy. Molecular Therapy (2024) DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.10.023