Una eina més precisa per a l'estudi de l'agregació de proteïnes

L'agregació proteica és un procés multifactorial dirigit per les propietats intrínseques de les proteïnes i es veu molt influït per factors ambientals. Aquest fenomen és al darrere de l'aparició de les proteïnopaties, malalties molt debilitants i amb greus implicacions per a la salut humana. A més, imposa limitacions al desenvolupament i implementació d'aplicacions biotecnològiques i biomèdiques basades en proteïnes, com poden ser enzims o anticossos monoclonals.

Malgrat la importància del context proteic per comprendre l'agregació, generalment s'ha ignorat les variables ambientals en l'anàlisi i predicció d'aquest complex procés. En un nou estudi publicat a Nucleic Acids Research, investigadors del grup de recerca de Plegament de Proteïnes i Malalties Conformacionals de l’IBB presenten una nova eina que inclou l'efecte del pH en l'agregació de proteïnes quan aquestes es troben en la seva estructura nativa. Es tracta d’Aggrescan4D, una versió ampliada dels algorismes Aggrescan i Aggrescan3D (amb prop de 1.500 cites combinades) desenvolupats anteriorment pels investigadors.

«Hem fet que el nostre algorisme sigui sensible als canvis en el pH, cosa que millora el procés de predicció. A més, com que Aggrescan s'ha emprat en el disseny de proteïnes, hem creat un nou protocol automàtic per modular la propensió a l'agregació de proteïnes, alterant-ne la seqüència amb canvis que estan conservats evolutivament i, per tant, no haurien d'afectar en gran manera la funcionalitat de la proteïna», explica Salvador Ventura, investigador de l’IBB i del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular, que ha liderat la recerca.

La versió A4D integra resultats precalculats per als gairebé 50.000 treballs de la base de dades d'organismes model d'A3D, així com la recuperació d'estructures de la base de dades AlphaFold, la qual cosa obre l'eina a l'estudi de més de 200 milions de proteïnes de manera automàtica. A més, presenta millores significatives en la usabilitat de l'algorisme Aggrescan perquè incorpora més funcionalitats i una interfície intuïtiva que permet estudiar els resultats obtinguts de manera senzilla.

Entre els usuaris per als quals Aggrescan4D podria tenir més interès hi ha la indústria farmacèutica, pel potencial de minimitzar els enormes costos associats al procés de redisseny i solubilització de proteïnes, una preocupació clau en el desenvolupament de fàrmacs.

«La nostra extensa avaluació comparativa de la precisió de les prediccions, juntament amb les altres característiques del programari, ha demostrat que A4D és l'eina líder per a l'anàlisi i enginyeria de l'agregació proteica, cosa que posa encara més de relleu la seva rellevància pràctica i el seu potencial», conclouen els investigadors en el seu article.

El servei web d'Aggrescan4D i la seva àmplia documentació estan disponibles gratuïtament sense haver-se de registrar a https://biocomp.chem.uw.edu.pl/a4d/

Article de referència: Oriol Bárcenas, Aleksander Kuriata, Mateusz Zalewski, Valentín Iglesias, Carlos Pintado-Grima, Grzegorz Firlik, Micha¿ Burdukiewicz, Sebastian Kmiecik, Salvador Ventura, «Aggrescan4D: structure-informed analysis of pH-dependent protein aggregation», Nucleic Acids Research, 2024, gkae382, https://doi.org/10.1093/nar/gkae382