Identifiquen una diana terapèutica per neutralitzar les formes tòxiques de la proteïna associada al Parkinson
Investigadors de la UAB han identificat una regió en els agregats primerencs de la proteïna alfa-sinucleïna atacable per evitar la seva conversió en les fibres amiloides tòxiques que s’acumulen al cervell de les persones afectades per la malaltia de Parkinson. El descobriment ha estat publicat al Journal of the American Chemical Society, en un estudi que avança en el coneixement de les propietats estructurals d’aquests agregats inicials o oligòmers i obre la porta a desenvolupar noves estratègies terapèutiques per a la seva inactivació.
La recerca l’han duta a terme els investigadors de l’Institut de Biotecnologia i de Biomedicina (IBB-UAB) i del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols i Irantzu Pallarès.
L’agregació de l’alfa-sinucleïna és una característica distintiva del Parkinson i d’altres sinucleïnopaties. És un procés dinàmic en què la proteïna s’autoacobla formant oligòmers que acaben esdevenint fibres amiloides tòxiques, les quals s’acumulen al cervell dels pacients. Els oligòmers d’alfa-sinucleïna tenen un paper clau en el desenvolupament i la progressió de la malaltia i, per tant, són objectius terapèutics i diagnòstics prometedors, especialment en les primeres etapes de la malaltia, però la seva naturalesa transitòria i altament dinàmica limita l’estudi de la seva estructura i dificulta el desenvolupament de teràpies dirigides a bloquejar-los.
Els investigadors havien observat en un estudi previ que una petita molècula, el pèptid bacterià PSMα3, inhibia l’agregació de l’alfa-sinucleïna en unir-se als oligòmers, bloquejant la conversió en fibril·les i anul·lant-ne la neurotoxicitat. En aquest treball han identificat on, com i en quin moment es produeix aquesta unió en els oligòmers, i han descobert una regió fonamental per al procés de conversió estructural associat amb la patogènesi del Parkinson.
“Hem identificat la seqüència de l’estructura indispensable perquè els oligòmers facin la transició a les fibril·les, obrint així un nou camp d’exploració en el disseny de molècules dirigides a atacar els oligòmers. Usant aquesta regió podrem desenvolupar noves molècules que imitin les propietats del PSMα3 amb una afinitat i eficàcia molt superiors”, explica Salvador Ventura, director del grup de recerca de Plegament de Proteïnes i Malalties Conformacionals a l’IBB-UAB i coordinador de l’estudi.
Combinant anàlisis estructurals, biofísiques i bioquímiques, els investigadors han observat que el PSMα3 actua unint-se a un extrem de l’alfa-sinucleïna (N-terminal) que regula el procés de conversió dels oligòmers en fibres. En unir-s’hi, el pèptid cobreix dues petites regions adjacents de la proteïna, P1 i P2, que han descobert que són crítiques per a aquesta transició patogènica. “Aquesta regió és una diana terapèutica ideal, perquè només és reconeguda pels pèptids quan formen part dels oligòmers; això ens permet atacar els agregats sense impactar en la forma monomèrica funcional d’alfa-sinucleïna, que és necessària per al correcte funcionament cerebral”, destaca Salvador Ventura.
Una regió rellevant també per al Parkinson familiar
L’estudi també és rellevant per aprofundir en el coneixement dels mecanismes moleculars implicats en el Parkinson familiar. Aquesta variant del Parkinson, que sol afectar les persones en edats més joves, està freqüentment associada a mutacions localitzades en la regió P2 d’alfa-sinucleïna, com la mutació G51D, que genera una de les variants més agressives de la malaltia.
Els investigadors demostren que la mutació G51D en la regió crítica identificada provoca fluctuacions conformacionals que retarden la transició dels oligòmers en fibril·les. Aquest retard provocaria l’acumulació d’oligòmers tòxics de llarga vida que no són processats eficientment per les xaperones moleculars que intenten mantenir-los desagregats. En lloc d’això, capturarien elements essencials d’aquesta maquinària desagregadora que són necessaris per al correcte funcionament de les neurones. L’evasió o deteriorament del funcionament correcte de la maquinària de control proteic podria explicar per què aquesta i altres mutacions hereditàries desencadenen l’aparició del Parkinson a edats molt joves, quan se suposa que l’homeòstasi proteica està preservada.
“La nostra descoberta podria donar lloc a desenvolupar pèptids específics per atacar aquestes formes mutades d’alfa-sinucleïna i, per tant, a una aproximació de teràpia personalitzada per a les persones afectades pel Parkinson familiar. Ja estem treballant en el desenvolupament d’aquestes molècules”, assenyala Salvador Ventura.
En l’estudi hi han participat també investigadors de les universitats del País Basc, de Bordeus, de Leeds i d’Aarhus, i del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).
Article: Jaime Santos, Jorge Cuellar, Irantzu Pallarès, Emily J. Byrd, Alons Lends, Fernando Moro, Muhammed Bilal Abdul-Shukkoor, Jordi Pujols, Lorea Velasco-Carneros, Frank Sobott, Daniel E. Otzen, Antonio N. Calabrese, Arturo Muga, Jan Skov Pedersen, Antoine Loquet, Jose María Valpuesta, Sheena E. Radford, and Salvador Ventura. A Targetable N-Terminal Motif Orchestrates α-Synuclein Oligomer-to-Fibril Conversion. Journal of the American Chemical Society (April 29, 2024). DOI: 10.1021/jacs.4c02262. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c02262